闭环免疫疗法：默沙东收购莫德纳肿瘤疫苗
The following article is from 美中药源 Author 路人丙
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MRNA这两年因为新冠疫苗赚了大量快钱、市值一度进入世界前10药厂，但随着新冠疫情的稳定和全球股市进入低谷、MRNA也缩水了70%。再造辉煌不能指望新冠疫苗一款产品、其它病毒感染mRNA疫苗如流感疫苗与其它技术比似乎也没有什么优势，向治疗性肿瘤疫苗领域扩张成为一个重要增长点、这也是mRNA技术早期的一个核心目标。而默沙东的K药虽然贵为药王（King Keytruda），但应答率在多数肿瘤还是比较低、通过组合疗法扩大应答率是继续增长的一个重要策略。
现在的免疫疗法主要围绕T细胞活化，比如PD-1抗体缓解杀伤T细胞衰竭、CTLA4抗体解除Treg抑制、CAR-T人为制造杀伤现场。但T细胞只是免疫应答的一部分，如同球队的前锋、无论如何努力训练提高速度如果没有中场组织水平的提高效果也是有限的。免疫系统经过数亿年刀光剑影的演化已经高度复杂，药物全面提升肿瘤免疫应答水平也因此十分复杂。但是一个简单的事实是免疫系统的优化主要是为了应对微生物感染、而不是预防肿瘤发生。因为肿瘤的发生多在育龄之后很多年、对物种生存影响很小，而外伤与感染是动物生存的第一威胁。演化优化事关物种存亡、所以必须要找出已有多样性限制下的最优解，因此肿瘤免疫疗法一个简单实用的策略是借鉴抗感染免疫应答。
微生物感染是从感染细胞开始的，先是天然免疫应答简单粗暴控制局部感染的扩散、然后通过培训后天免疫系统彻底、长期、在全系统范围控制入侵的微生物。这套程序尽管有一些尚不清楚的步骤，但我相信演化的威力、这是清除受损细胞的最佳程序。MRNA的肿瘤疫苗主要是针对所谓的新抗原、即每个患者特有的个性化抗原（区别于肿瘤相关抗原，这是所有人都有的）。mRNA疫苗进入肿瘤细胞后表达成蛋白、然后被呈现到细胞表面引起免疫系统注意，这个过程与微生物感染非常类似。如果我们相信人体免疫系统无论如何复杂但都是为了点对点抗击微生物感染的每一步，那么mRNA肿瘤疫苗就可以算成闭环免疫激活不可或缺的一部分。这个开始于肿瘤细胞的激活策略可能比片面活化下游的T细胞能更全面平衡地激活肿瘤免疫应答、包括我们现在还不了解的调控细节。
对PD-1药物无应答肿瘤的一个主要特征是TME里面没有足够的异常（或其它抑制机制）能吸引T细胞侵入，缺少天然免疫的培训和协调也是肿瘤特异性T细胞活性不足的原因之一。而mRNA疫苗一方面能可控地让肿瘤大量表达变异蛋白作为新抗原呈现、另一方面可以通过PRR系统激活天然免疫系统，所以二者组合可能令冷肿瘤变热、扩大PD-1药物应答率。另一个类似策略是利用真正的感染如溶瘤病毒和溶瘤细菌在肿瘤TME制造事端、强化免疫应答，这类疗法与PD-1药物组合也有不少临床试验在进行。虽然这些技术理论上很吸引人，但操作上还是需要大量艰苦的探索、这也是定义成药性的一个方面。M&M这样顶级企业的强强合作对加速这个领域的进步是个积极事件。
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