2022年12月13日，武田与Nimbus Therapeutics围绕TYK2抑制剂达成了一笔首付款40亿美元，总金额60亿美元的合作。这可能是今年医药领域第5起超过50亿美元的「非并购」交易。之所以说可能，是因为双方公布的信息略有出入。
武田方面的说法是：从Nimubs手里买了一款产TYK2抑制剂（代号：NDI-034858，以下用其在武田的新代号：TAK-279）。Nimbus那边的说法是：武田收购了Nimbus Therapeutics 的全资子公司Nimbus Lakshmi及TAK-279，并获得了该产品和其他TYK2抑制剂未来的开发和商业化权利。区别在于，除了TAK-279，武田是否还获得了其他资产？所以，我们可以将其理解为围绕着单产品的一笔巨额交易。今年里另外4起非并购巨额交易分别是：罗氏与Poseida围绕通用型CAR-T的超60亿美元合作；赛诺菲与Exscientia围绕AI技术平台的53亿美元合作；赛诺菲与IGM围绕抗体技术平台的超60亿美元合作；以及Summit斥资50亿美元引进康方生物的AK112。本次武田交易的亮点，除了历史级别的首付款和总交易额之外，还在于这个Nimbus是个使用了AI制药概念的公司，站在他背后的是AI制药界的顶流：薛定谔（Schrodinger）。Nimbus成立于2009年，薛定谔是其创始合作伙伴，也有说是薛定谔公司参与创立的Nimbus，总之二者有着密切的关系。
据Nimbus官网介绍，其核心方法是构架一个“基于结构”的新药发现引擎来选择靶点、设计新分子。改引擎的核心是将计算化学（computational chemistry）与其他技术结合，更有效地利用高分辨率蛋白质结构数据来研究药物靶点并调节其功能活性。而计算化学的技术就是来自薛定谔，该技术可以从物理学的角度对靶点活性和变构位点进行分析，并依照所需的结合模式、功能活性和选择性设计小分子调节剂。早在2016年，Nimbus就与吉利德达成了一笔总金额12亿美元的交易。吉利德获得了其管线内靶向乙酰辅酶A 羧化酶（ACC）的NASH候选药物（吉利德方代号：GS-0976），首付款高达4亿美元。薛定谔公司从这笔交易中获得4600万元美元的首付款和4600万美元里程碑付款。与武田的交易类似，GS-0976也是挂在了Nimbus的全资子公司Nimbus Apollo名下，吉利德连公司带产品一起打包带走，以至于后来消息几经转手后，变成了Nimbus Therapeutics 被吉利德以12亿美元收购。通过两笔交易我们不难看出，Nimbus的商业模式就是靠卖候选药物赚钱，甚至都没有自己商业化的欲望，为了方便客户，把每一款药物的归属权及专利都放在一个单独的子公司名下，卖的时候就打包一起卖掉。既发挥了AI辅助药物研发的特点，又规避了biotech的商业化难题。尽管成立到现在只做成了两单生意，总金额却有72亿美元，且首付款高达44亿美元，足以让大部分biotech汗颜。有薛定谔站台，又与吉利德、新基和基因泰克等知名企业有过成果交易，Nimbus丝毫没有感受到“寒冬”的凌冽，成立至今，获得的投资总金额超过了10亿美元，投资者包含了礼来基金、Atlas Venture、Access Biotechnology等知名机构，还有比尔·盖茨。不差钱的影响就是，看不上没意思的东西，也从不跟风，只专注于在「刁钻」的领域做有潜力的产品，例如本次成交的TYK2抑制剂。TYK2是JAK的近亲，与JAK抑制剂一样在自身免疫性疾病，如银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠炎、红斑狼疮等领域有极大潜力。JAK抑制剂的竞争已经极为激烈，艾伯维将乌帕替尼视为修美乐的“继任者”，辉瑞、礼来也都有布局。但无论是哪个JAK抑制剂，都严重的安全风险，因为JAK掌管的信号通路太多了，管的多，就容易有副作用，会诱发血栓、严重感染、心血管疾病等问题，上述JAK抑制剂无一例外被FDA“授予”了黑框警告。TYK2就要“专一”的多，不仅安全性更好，而且是口服的。今年9月，FDA批准了BMS的TYK2抑制剂Sotyktu上市，预计巅峰销售额会达到40亿美元。Nimbus的TYK2抑制剂研发进度在全球前列，两周前刚刚公布了2b期临床试验结果，达到了主要疗效终点，但是没有公布具体数值，只说显著优于安慰剂。但是从武田的反应来看，效果应该是非常好。据说两家公司在去年就已经在围绕该产品进行谈判，武田会在结果出炉后迅速以如此高的价格买入，显然是十分看好。卖掉TYK2之后，Nimbus的管线中最靠前的是HPK1抑制剂，从进展来看有First-in-class的潜力。另外还有AMPKb2、CTPS1、Cbl-b、和WRN四个项目，这些靶点平时都很少看见，基本都是难以成药的老靶点，不是配体少就是结构奇怪。也就Nimbus这样有钱、有闲、有新技术的公司会去试着做。Nimbus是未上市公司，看不出交易对其的影响。但昨天的额交易达成后，薛定谔公司股价立刻上涨了20.61%，一定程度上反应了资本市场的态度。药物研发流程太长，靠AI很难全部走通，那是做“点”还是做“面”？做靶点筛选还是做晶型筛选？都是问题。真正靠AI主导药物设计，目前还非常困难，在肉眼可见的未来，AI还难以在某个制药环节替代人力，首先要做的就是数据的标准化和通量化。在一个病理分析还要靠医生用肉眼做判断的时代，AI制药还有很长的路要走。AI的定位更适合做一个辅助，AI制药公司最好还是有专业的制药团队，不仅可以相辅相成，还能用实验室的数据反哺AI进行深度学习。面对AI，不依赖、不恐惧，客观、理智地将其作为一项新技术看待，这种态度才刚好。
参考资料：
武田官网
Nimbus Therapeutics官网
比尔·盖茨、谷歌、药明康德、启明创投投资的Schrodinger今美股上市，首日上涨68.47%！
AI制药公司Nimbus，缘何受到比尔•盖茨青睐？
原创 | Nimbus大阅兵
其他公开资料
虽然Nimbus不跟风，但更多的企业还是会追逐火热的赛道，ADC就是其中之一，国内已有几十家药企布局ADC领域。据Evaluate Pharma和BCG的预测，全球ADC市场预计2024年将达到129亿美元，2018至2024年的年复合增长率约为35%。2026年更是有望达到160多亿美元。不断加剧的内外竞争、内卷现状也催促行业和我们思考：如何应对这些越来越大的挑战？如何利用火热的AI研发更优质、更有竞争力的ADC新药？2022年12月15日（本周四）19:30-21:00，药时代邀请映恩生物首席科学官邱杨博士、晶泰科技技术总监张臣博士莅临直播间，分享他们的真知灼见及各自公司的喜人成果。