出海无小事！看全球临床供应领军企业Catalent如何做到「事无巨细」，助力中国药企扬帆出海
2022年是资本寒冬凌冽的一年，然而这一年的12月，注定要被载入中国创新药出海的史册。
先是12月6日，康方生物就依沃西单抗达成首付款5亿美元、总金额50亿美元的重磅合作，刷新了中国创新药License out交易额纪录。当我们还沉浸在惊喜之中，科伦药业又站出来告诉我们，50亿美元远不是天花板。
12月22日，科伦药业与默沙东就7款ADC产品达成了总金额94.75亿美元的合作，只用了16天就再次打破了中国创新药的出海纪录。
据药时代不完全统计，截止12月8日，中国药企公布的2022年出海相关进展已达474件。在这波前赴后继奋勇出海的大浪潮、大趋势下，诞生新纪录有偶然，但更是必然。
License out是阶段性胜利，值得庆祝。与此同时，我们依然要明白，中国创新药出海征程仍充满挑战，在一款创新药在获得FDA批准上市之前中国药企一刻都不能松懈。以备受关注的PD-1药物为例，几款国产PD-1出海之路颇为不顺。
今年几款重磅抗癌药出海遇挫的案例充分表明，一款创新药要得到FDA的认可，国际多中心临床试验（MRCT）是一门绕不过去的必修课。
MRCT能成为热门议题，与我国药品标准发展脱节有一定关系。
2001年中国加入WTO，是我国经济发展及对外开放的里程碑事件，但直到16年后我们才加入拥有“医药界WTO”之称的ICH（国际人用药品注册技术要求协调会）。十几年做药的习惯与国际标准不一致，在加入ICH成为其中一员的最开始，中国企业多少会有些“水土不服”。
目前，国内相当一部分药企对“多区域临床试验计划与设计的一般原则”（ICH E17）的理解不够深刻，对执行MRCT研究的难度预估不足，首当其冲的一个难题就是临床样品的供应。
尽管我们都知道做MRCT的必要性，也知道MRCT的困难和挑战很大，但除了花钱多，具体难在哪里？挑战有多少？初出茅庐的中国创新药企多少有些茫然。
临床供应链是一个复杂的系统过程，包含对照药/参比试剂的采购和供应，临床试验药品的制造、包装、贴标、运输、储存，以及数据管理等一系列方方面面的工作。
由于MRCT涉及多个国家地区，不同国家的GMP标准不同，解决方案也不尽相同。若要在多国、多地区尽可能同步完成临床试验，以节省宝贵的开发时间，需要的不仅仅是人力，更是临床供应的经验、全球一体化的系统以及成体系的规范化运作。
纷繁复杂的临床供应网络系统由biotech乃至药企自己构建是不现实的，寻求专业的外包服务势在必行。
全球CDMO巨头Catalent（康泰伦特）在临床供应领域深耕多年，在全球拥有9大GMP临床供应包装设施以及50多处战略部署仓库，以超过25年的行业经验支持了全世界80多个国家成千上万的临床研究，是优质的临床供应管理企业。自2013年进入中国发展以来，康泰伦特中国区的员工从最早的13位增长到了如今的240人，项目也从0突破到了如今的300+。
在积极为中国药企解决临床供应难题的同时，康泰伦特也见证了中国创新药产业的发展和变化。据康泰伦特中国区负责人介绍，在2021年期间，全球有4.500项临床试验在亚太启动，其中2.900项试验包含中国（患者)，反映出了中国创新药产业的勃勃生机。
巨大的临床需求使得康泰伦特持续不断加大在华布局。
2022年12月1日，康泰伦特完成上海外高桥临床供应设施扩建，为中国本土药企提供急需的冷链能力和包装服务，以满足中国及其他地区的临床研究需求。药时代很荣幸参加了此次扩容仪式，所见所闻令我们倍感震撼与惊喜。
该中心始建立于2013年，此次设施扩建约2,800平方米，在原有基础上增设额外的2到8摄氏度冷藏和零下70到90摄氏度的深冻存储能力。对大多数生物制品来说，这样的冷冻储存及其背后的恒温保障至关重要。
此外，为了更好的服务客户，康泰伦特的此次扩建还扩增了冷链二级包装产能，包括GMP级的初级包装和二级包装。对于温度敏感的产品以及环境要求极高的产品，公司能够按照项目的需要，在冷藏和冷冻的包装室或在干冰环境下进行二级包装，还可以根据研究要求配置容纳单个产品或多个产品的包装，满足各种规模的临床试验需要。
康泰伦特持续不断加大在中国投资，既展现了这位国际CDMO巨头看好中国药企大举出海的决心与趋势，也说明临床试验样品供应这个“瓷器活”背后的门槛很高。如果单凭药企自己，恐怕在做“头对头”试验的第一步——对照药采购上都会栽跟头。
要做MRCT研究，不可避免的要涉及对照药管理。从采购到配送，从储存到包装，工作琐碎且不确定性大，一个拥有优质产品服务，能提供“端到端”解决方案的供应商能帮助药企极大节省时间和成本。
以对照药采购为例，对照药一般是已上市的商业化产品，不同国家关于对照药的要求截然不同，因此需要经过当地监管机构批准的合法的途径进行采购。如果对不同国家地区法规不够了解，很有可能出现对照药或者耗材采购困难的情况。
康泰伦特的采购专家建立的药品网络覆盖了全球领先的各大制药厂和主要批发商，可以直接采购到相关药品，成本效益非常高，即使是较难获取的货源也不在话下。
而采购到了药品之后，面临的就是配送问题。
如果选择中心采购，配送问题将会上升到全球级别。
中心采购是指在一个地区对全球所需的对照药统一采购，再分发到全球，这种方式令采购过程更高效、采购到的药品批号少，有效期合适，但药品在不同国家进出口时面临的法规则成为一个主要的问题。
如果缺少专业的团队在法规方面的大力支持，可能会造成延迟，导致试验进程整体拖缓，同时，对需要冷链配送的对照药来说，物流也是一大挑战，与海关和不同物流供应商的接洽需要耗费大量的时间与人力成本。
康泰伦特“端对端”的一站式服务可以帮助规避以上风险，其在全球范围多核心地区的存储和分发，即使在自然灾害、时政因素的影响下，仍然可以通过配备应急计划和风险备案予以缓解，并减少不必要的资源浪费。
如果选择当地采购，那么问题就会简单许多，康泰伦特拥有的本土对照药团队，可以满足本地采买，实现最快最高效的药品网络支持。
最后是成本问题。
一个抗肿瘤药的三期临床可能需要在全球范围内入组几百名患者，每位患者的年治疗费用可能高达数十万美元，而为了节省时间，一定程度的库存和备货是必须的，这可能会导致成本进一步增加，达到数千万甚至上亿美元。
通过常规的方法很难节约这部分开支，但是康泰伦特拥有超过 20 年的行业经验，可通过各种措施降低风险、缩短时间并减少成本。可靠的直接采购能力结合强大的物流和监管合规服务，能够帮助客户减少数百万美元的开销。
康泰伦特表示，曾经有客户大加赞扬他们的对照药采购服务，并表示这为其降低了20%的成本，节约了1/3的试验开支。我们知道，这可能是千万级别的数字，如果担心CDMO收取的费用会导致成本提高，不妨想想这个案例。
不只是对照药管理，倘若把视角扩大到全部的临床试验用药这个大场景，康泰伦特能够帮助到中国药企的会更多，尤其是在临床试验用药的法规更新之后。
2022年5月27日，国家药监局发布了《药品生产质量管理规范（2010年修订）临床试验用药品附录的公告》，作为《药品生产质量管理规范（2010年修订）》配套文件，自2022年7月1日起施行，全文6219字，共14章51条，非常的详实全面。
为什么一份2010年修订的GMP规范的配套文件，到了2022年才最终实施？
基于丰富的实践经验，康泰伦特的专家们参与了该药品附录的意见收集与讨论，面对这样的疑惑，为我们做出了解答。
附录诞生的背景源于法规的空白地。2015年以前的中国，GCP归GCP，商业生产归商业生产，没有人在意临床供应的药品。直到2017年中国加入ICH后，很多注册、监管、生产、规范开始与国际接轨，实现全球同步注册，过往的空白地带有了外部动力而开始改变。
今天我们看到的附录文件，是从2017年开始修订的，经过5年磨砺，吸收欧美所长，终于在2022年定稿生效。这是我国GMP法规正在向欧美标准同趋化，从发展中国家标准跃迁至发达国家标准的重要一步。
我们正处在一个临床试验新时代的开端。
关于这份重要文件，康泰伦特专家们还做了进一步的说明。
附录对临床用药的制备和质量控制做了细致的规定，总体上应当遵循《药品生产质量管理规范》的相关基本原则以及数据可靠性要求，但也有新增的部分。
比如有关“生产”的部分写道，临床试验用药品的制备厂房，不一定属于取得《药品生产许可证》的药品生产企业，但应当符合《药品生产质量管理规范》及相关附录的基本要求。如果早期临床试验阶段对试验药物毒性、药理活性等的认识不充分，鼓励试验药物的制备使用专用或独立的设施、设备。
在有关“质量控制”的部分也重点提到，对涉及随机、盲法、试验药物及安慰剂制备等方面的用药，要进行相应的控制；对可能影响临床试验用药品质量的偏差进行调查评估，并有相应记录。
有关“工艺验证”的部分提到，不要求按照常规生产工艺验证的范围进行临床试验用药品生产工艺验证。但是与受试者安全性相关的验证项目应当按相关技术要求进行验证。
独立设备、生产记录、工艺验证……可以看到，附录对于临床用药定了非常高的标准。
面对法规的变化，一直奉行高标准生产管理的康泰伦特积极响应，为药企提供一揽子解决方案。
根据条例新增规定，康泰伦特从厂房、设施设备、物料控制、文件管理、制备管理、质量控制、放行、发运、退回和撤销等条例着手，进行全面的实践与优化。
以药品的编盲为例。
尽管我们都知道，对照药/安慰剂与试验药应当尽量保证一致，避免因外观和形状引起破盲，但在实际操作中却很难做到，尤其是生物制剂和预充型注射器。在准备注射或静脉治疗的编盲时，许多因素必须纳入考量。对于可注射产品，在给药前必须对溶液的外观进行验证，匹配的安慰剂必须符合活性产品的所有特征。
康泰伦特有专业的PM团队去完成空白对照外包装设计。只要是设盲项目，无论是单盲还是双盲，都做到和原先一样，以减少安慰剂效应，控制偏倚，保证试验临床数据质量。
另外，面对药品库存管理中存在的不稳定性因素，康泰伦特还构建了有前瞻性的供应链管理计划。在药企进行MRCT研究过程中，面对需要调整区域、增减药品数量时提供解决方案。
我们在临床中经常会遇到这样一个矛盾，为了确保任何时候都有充足的药品供应，需要准备过量的临床药品库存，但这种方法不仅需要额外增加冷链存储设施，还会导致大量未使用/过期库存的销毁浪费。
对于数量有限，昂贵且获取难度较大的临床用药或参比制剂，过期浪费不仅增加成本，同时为后续药物的及时补充增加了难度。
通过有效的供应管理、预测以及稳健的临床试验供应策略，康泰伦特可以在保证临床用药充足供应的同时，预测供应需求并优化初始和持续库存水平，减少所需的过量库存，根据现场需求确定最佳的再供应数量和时间。做到了降本、保供两不误。
除此之外，康泰伦特还构建了“可视化供应链”。
例如，康泰伦特实现了所有服务中心温控的电子化，可以在任何时间段，根据要求导出对应的温度追踪数据，从临床中心到医院，对整条冷链进行全覆盖、全追踪。
另外，康泰伦特基于项目管理经验，给药品做了多语言本土化以及合规的药品标签翻译。统一使用多语言标签后，可以避免多次包装，降低包装成本；同时，因为是全球适用，所以可以根据标签页数，在全球范围内进行灵活调度。
类似“药品多语言本地化”这样的细节，是药企走向国际化的路上不可忽视的。
最后，康泰伦特还拥有全球一体化的系统。康泰伦特在全球各地的分部，都会提供样式统一的标准类型文件，以简化多国、多中心试验的运营成本，进一步为企业降本增效。
康泰伦特在每道环节上层层把关，保证每一批产品的高质量、统一性，从而保证每一个临床试验都赢在起跑线。而这也正是这家全球CDMO巨擘辅助本土药企的核心驱动力。
随着中国新药企业的不断成长壮大，越来越多的中国企业选择在全球开展MRCT，也勇敢地选择与跨国药企的重磅炸弹级别的药物进行“头对头”PK，已经取得了令全球业界惊艳的卓越成绩。
康泰伦特告诉药时代，中国已成为全球最大的临床试验市场之一，康泰伦特会与时俱进，进一步加大在华投入，提升服务范围和能力，包括AI智能、ERP的持续升级等。从而更好的服务申办方，推动中国临床试验更上层楼，最终为本土药企的扬帆出海保驾护航，让中国创新造福全球患者。
干货分享 | 对照药采购困惑，比“知乎”更赞的答案在这里 被黑客盯上的疫苗冷链，究竟有多重要？
全面布局国际多中心临床试验供应，听听行业专家的分享
药品生产质量管理规范（2010年修订） 预判未知 | 高效临床供应管理与预测
揭秘临床供应CDMO巨头Catalent的中国发展之路——专访Catalent临床供应服务中国区总经理高晓伟先生
当我们讨论「出海」时，我们究竟在讨论什么？| 药时代出海系列
为有出海多壮志，敢叫新药满人间！——2022年，百家中国药企乘风破浪，扬帆出海，未来可期！
康泰伦特官网
其他公开资料
推荐阅读