1名患者死亡！吉利德超40亿美元引进的BCMA CAR-T被FDA叫停...
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作者 | 辰公子
文章来源 | 药时代公众号
封面图来源 | pixabay
2022年12月9日，吉利德旗下Kite公司与Arcellx达成协议，以2.25亿美元首付款、最高39亿美元里程碑，总交易金额41.25亿美元的代价，获得了与其共同开发BCMA CAR-T产品CART-ddBCMA的资格。
对于一款仍在进行2期临床试验的产品，这样的价格不算低，吉利德愿意接受这份合同，是因为该产品的早期数据非常“炸裂”，有望成为西达基奥仑赛最强竞争对手。
可令人意想不到的是，关键2期临床研究iMMagine-1被FDA叫停，因为一名患者突遭死亡。
Arcellx表示正在与FDA积极合作修改协议，在此期间，FDA同意Arcellx继续为经历过淋巴细胞清除的患者给药。
据Arcellx披露，患者死亡的原因可能是桥接治疗的缺陷。但抛开治疗方案的选择，更深层次的原因可能是过于高难度的临床试验设计。吉利德/Arcellx或许想要通过入组更多更难治的患者，获得质量更高的临床数据，以期更快获批，不过现在却适得其反。
因为无论如何，这款产品的上市时间都要推后了......
100%ORR的BCMA CAR-T
BCMA是治疗多发性骨髓瘤的靶点，是多发性骨髓瘤细胞系上最具选择性表达的受体，因此BCMA CAR-T针对的适应症基本都集中在多发性骨髓瘤（MM）上。
多发性骨髓瘤是个很麻烦的病，大部分肿瘤好歹还有治愈的可能和路径，而多发性骨髓瘤则在定义上就是不可治愈的恶性血液瘤，复发率和多线复发率高，容易产生耐药，每次复发都比之前更难治。
所以每一种治疗多发性骨髓瘤的新药都有重要意义，CAR-T尤甚，因为这种疗法直接就是奔着最末线治疗去的，且有着惊人的疗效。
截止目前，全球范围内上市的BCMA CAR-T依然只有两款：传奇/强生的西达基奥仑赛和BMS/蓝鸟的Abecma。
西达基奥仑赛比Abecma上市晚，但各项数据上也都更强，是中国创新药出海的典范，销售额增长迅速。
而Arcellx的CART-ddBCMA在早期临床上丝毫不逊色西达基奥仑赛，甚至还以100%的ORR率略胜一筹。
Arcellx非常贴心的把表格做好了，不用我们再去整理。
LEGEND-2和CARTITUDE-1分别是西达基奥仑赛的两项早期临床试验，当初这两项临床数据公布的时候，已经是激起了业界的巨大反响。
不过CART-ddBCMA看上去效果要更好，除了CARTITUDE-1试验24个月随访时的CR率要领先一些外，其余的数据都是CART-ddBCMA更优。
另外，不能忽视的一点是入组患者的性质。CARTITUDE-1试验里三重耐药和五重耐药患者的比例分别为88%和42%，而CART-ddBCMA则把这两类患者的比例提到了100%和68%。
这意味着，CART-ddBCMA在早期试验里选择了更难治的患者，并取得了更好的治疗数据。
这种迎难而上的态度，不仅把自己的自信展现了出来，也传递给了旁观者们。
2022年2月14日，Arcellx在纳斯达克IPO上市，募资金额高达1.423亿美元，当年12月又获得了吉利德的青睐，直接获得2.25亿美元首付和1亿美元股权投资，以及未来在美国本土55分账的权益。
但如果Arcellx将这种自信延续了下去，是否会成为现在遇挫的原因呢？
患者死亡，是否与试验设计有关？
根据Arcellx原本的计划，在这个2期临床试验iMMagine-1结束后，会尝试向FDA递交BLA申请。解读一下就是：全力以赴，2期当3期做，争取加速获批。
为此，Arcellx很有可能延续1期临床时的“高难度”策略，我们可以在clinicaltrials上公开的临床试验入组标准里看到一些痕迹。
为了更清晰地看到Arcellx的试验目标，我们把西达基奥仑赛的3期临床试验CARTITUDE-4的入组标准也拿来一并比较。
有一些不在同一纬度的入组标准并未作比较，这里仅挑选了部分可以对比的标准。可以看出，Arcellx的目的比较明确，就是要挑病情更恶劣的患者入组。
这样做当然有道理。一方面是为了出成绩，另一方面也是对产品和技术有自信。
传统的细胞治疗方案大多使用基于生物的单链可变片段（scFv）结合域，往往只对有限的部分患者有益，还常常导致高毒性，并且在可治疗适应症中的适用性狭窄。
Arcellx通过设计一类新的D-Domain驱动的自体和同种异体CAR-T细胞来克服这些限制，其中就包括经典的单次输注CAR-T（称为ddCARs）
据Arcellx介绍，D-Domain是一种小型、稳定、全合成的接合剂，具有疏水核。当用于CARs时，其独特的结构可能实现更高的转导效率、更高细胞表面表达和更低的强直信号传导，其设计目的是提高靶标特异性，同时增强结合亲和力。
ddCAR由一个与传统CAR相似的细胞内T细胞信号域与D-Domain组成，D-Domain作为胞外抗原结合区。即通过采用新型合成结合骨架D-Domain，取代CAR-T中的scFv作为抗原结合域。
在CART-ddBCMA的1期临床试验里，没有发现3级及以上的CRS病例，只有1例3级的ICANS 事件，也无迟发性神经毒性事件或帕金森症状，未观察到组织靶向毒性，安全性良好。
可是即便技术上有优势，也并不能完全决定临床试验中患者的生存情况，不确定性因素很多，尤其是对恶性患者来说。
Arcellx对此次患者死亡给出的原因之一——桥接治疗，就是个不确定因素。
由于CAR-T细胞疗法高度个性化、定制化，患者确定接受治疗后也需要3~4个星期的时间制备。在这段时间里，为防止疾病恶化，患者便需要接受桥接治疗。
由于桥接治疗是一种临时性质的治疗，并无标准化方法，完全取决于患者的治疗史，先前治疗的毒性程度和耐药程度，有无特定的合并症，肿瘤的负荷量，以及CAR-T细胞输注的预期时间等诸多因素，具有显著个体化的倾向。
倘若，正式因为Arcellx选择了恶性程度更高、死亡风险更大的患者，引来了监管机构的管控。那这次冒险，也不知道是否得不偿失。
结语
故事讲到这里，正常的思路应该是思考Arcellx遇挫的原因并引以为戒，以认识到由于临床试验存在巨大的不确定因素，过于冒险的试验设计可能需要三思而后行。
但我却并不这样认为。
如果对自己的产品优势有明确的自信，或许就该做这样高难度的试验，无论是选择更恶性的患者，还是去做抱着“不成功、便成仁”的心态去做头对头试验。
“迎难而上”是与“创新”相伴同行的品质，我们不可能要求企业在追求创新的同时，还能做到保守研发。
Arcellx是一个倒霉的例子，但并不是一个失败的例子，吉利德早在去年就已经为他们可能面临的挑战预先买了单。
在众多CAR-T疗法的开发过程中，患者死亡的情况不是第一次发生。JUNO、Kite、bluebird等CAR-T先驱都在产品开发过程中遭遇了患者死亡，也都被FDA叫停了临床试验。
但他们现在都是成功的CAR-T细胞疗法公司，为无数患者带去了生的希望。
鼓励创新，同时对鼓励出来的创新带来的代价有所预期，有所准备，有所承担。这样，便会有更多的人接受到鼓励。
参考资料：
Arcellx官网、招股书
www.fiercebiotech.com
https://clinicaltrials.gov/
中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）
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