签下28亿美元大单，股价却下跌？Alnylam不愿独享的“重磅炸弹”。
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作者 |菜一碟
文章来源 | 药时代公众号
封面图来源 | pixabay
“颠倒”的股市
2023年7月19日，Alnylam刚在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了zilebesiran的1期研究结果。（目前zilebesiran处在临床2期阶段）
几天后（7月24日），Alnylam便与罗氏联合宣布，双方达成合作协议，共同开发和商业化 zilebesiran。
根据协议，Alnylam将获得3.1亿美元的预付现金，并有资格获得额外的巨额短期付款，包括后续的开发里程碑付款，以及监管和销售里程碑，协议总金额达28亿美元。
商业化方面：在美国市场，Alnylam与罗氏共同商业化，利润平分；在美国之外，罗氏拥有独家商业化权益，Alnylam获得低两位数的销售分成。
后续开发方面：Alnylam将领导zilebesiran首个适应症的开发计划，所有成本Alnylam（40%）与罗氏（60%）共同承担，罗氏可以主导关于zilebesiran其他适应症的开发。
乍一看，这对Alnylam重大利好。zilebesiran的作用机制不算新，联合目前最佳治疗方法（SOC）能否做出数据优效还存在不确定性，加上做的是outcome study，更加费时费力。
如今谋个金主，公摊风险，岂不美哉？
补充说明：Alnylam在新闻稿中提出将开展心血管结果试验，这就是一种outcome study，用于评估药物对心血管事件（如心梗，卒中等）。因为涉及更多的变量和影响因素，需要收集更多的数据和证据，分析更复杂的关系和机制，所以outcome study通常比其他临床研究更费时费力。
无法独享的“重磅炸弹”
追本溯源，先要了解zilebesiran这款产品。
这是一款新型的皮下注射RNAi疗法，作用机制为抑制血管紧张素原（AGT）的产生。
zilebesiran可以通过精准的肝细胞递送技术，特异性地反义结合肝细胞内 aGT mRNA ，抑制其翻译，从而长期抑制肝细胞合成 aGT，同时不影响肾脏及其他组织的 aGT 合成。
补充说明：肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），是高血压发生发展的关键机制之一。AGT是RAAS的上游前体，该级联在血压（BP）调节中的作用已得到证实，抑制AGT具有公认的抗高血压效果。
可以理解为直接砸锅，让肝细胞体验一下什么叫做“巧妇难为无米之炊”。
又因为是通过RNAi技术直接阻断RAAS的上游通路，所以zilebesiran具备两点特性。
（1）超长效。这里的“超长效”，不同于常见的降糖周制剂。zilebesiran的作用周期长达6个月，妥妥的高血压患者福音。
想象一下，高血压患者再也不用配伍3,4种药，天天吃，顿顿吃，只需一针，能管半年，多夸张。
其原理在于，zilebesiran在肝细胞递送时进行的化学修饰，可以帮助该药在肝细胞中长期存在。
（2）绕开耐药机制。目前科学界提出高血压耐药的其中一个机制为RAAS-escape，即抑制AT1R（血管紧张素II受体1型受体）可能会使AGT表达量提升；而zilebesiran直接作用于降低AGT的表达，理论上便可直接绕过耐药机制。
根据其临床1期的试验结果，zilebesiran也展现出了良好的有效性与安全性。
有效性方面：Zilebesiran一次治疗可以有效降低血浆AGT水平，6月内AGT血清水平平均下降90%以上；血压控制方面，6个月内收缩压（SBP）基线平均下降20mmHg；持续降压24h，稳定性良好；且血管紧张素II与醛固酮同步降低。
安全性方面：107 名受试者中，有 5 名受试者出现了轻微、短暂的注射部位反应。未发生低血压、高钾血症或肾功能恶化的事件。
虽然只是1期临床试验结果，样本量与研究时间有限，但zilebesiran已经展现出了“重磅炸弹”的潜力，毕竟长达半年的控制时间太过诱人。
更何况Alnylam之前还有成功案例。
2013年，Alnylam将长效降脂siRNA 疗法Inclisiran（leqvio）出售，一经转手来到诺华手中。
Inclisiran于2020年12月在欧盟首次获批，于2021年12月获FDA批准上市（是目前唯一一款获FDA批准上市的小核酸药物），又于2023年7月10日获FDA批准新适应症。
现如今，Inclisiran已在诺华手中发光发热，2022年，Inclisiran销售额达到了1.12亿美元。
根据诺华刚公布的2023半年报，Inclisiran上半年销量增长了近3倍（+293%），达到1.42亿美元。
刚进入美国市场，还在拓宽适应症前就有如此销量，可见其市场潜力巨大，已充分展现“重磅炸弹” 之资。
面对“前者之鉴”，投资者们也表示不解，害怕昨日重现，无法独享的“重磅炸弹”，事后总会惋惜。
退一步讲，license out没有问题。至少要保留完整的美国权益吧，把最大一块蛋糕分出去，而且3.1亿美元预付款，值吗？（诺华可是花了97亿美元并购得来leqvio）。
在加上，Zilebesiran的预定时间再度拉长，2024年才启动2期临床，还要做outcome study，不确定性加强，投资者当然要减持掉相应的风险预期。
这对Alnylam而言，或许不再是往左走还是往右走的问题，而是考虑如何长久发展，往前走。
从“Alnylam 5×15”到“P5x25”，不断加强的5年计划，引领着Alnylam的不断成长。或许Alnylam知道，做药只有0和1，唯有成功才能支持前进，“重磅”分享出去又何妨，慢一点终究也能爬上山顶。
参考资料：
1.罗氏官网
2.Alnylam官网
3.雪球
4.打 1 针管半年，超长效降压药来了？NEJM 最新结果发布（丁香园）
5.超30亿美元！罗氏引入Alnylam的高血压RNAi疗法Zilebesiran（南方财经）
6.其他公开资料
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