常言道，“是药三分毒”。一款药品在治病的同时，可能有着各种各样的副作用和不良反应。药品的副作用和不良反应之间不能划等号。药品的副作用是指患者按照药品的正常剂量服用时，药品所显示的与获批适应症无关的其它作用，这个或这些作用也是该药品的药理作用的一部分。而药品不良反应是一款药品被患者按照获批的用法用量的使用时，药品出现的与用药目的无关或意外的有害反应。世界之大，无奇不有，具体到新药研发界，一款已上市或在研药品出现令人感到神奇的副作用的事情时有发生。如果这些副作用被有心的研发人员认真研究、巧妙利用的话，它可能成为一款重磅炸弹级神药的起点。
说到这里，您是否立即想到了著名的ED神药“伟哥”？其研发过程就是一个副作用导致的阴差阳错的故事。“伟哥”的大名是万艾可（英文商品名：Viagra，通用名：枸橼酸西地那非片），是全球第一个口服PDE5抑制剂（5型磷酸二酯酶抑制剂）。1986年，制药巨擘辉瑞公司在英国的分公司开始研发治疗高血压和心绞痛的新药，两年后的临床试验期间，在志愿者身上测试药物是否安全。初步结果显示这款在研新药表现很好，但是药物动力学数据，比如血压、心率、前臂血流量、静脉应变性和心输出量变化，很差强人意。于是辉瑞公司决定收回试验样品，令他们意想不到的是大多数志愿者不愿意交还药品。细心的研发人员追根溯源后发现，原来是多数男性志愿者，尤其是中老年志愿者，服用了小蓝片后有意外惊喜，他们如获至宝，当然不愿意退回。辉瑞公司嗅到了商机，立即申请专利，调整研发方向，经过多年的系统研究，确定该药在体内可以释放一氧化氮来扩张血管，因此具有治疗男性勃起功能障碍的作用。最终，1998年3月27日，万艾可被美国FDA批准上市，成为震惊世界的一代神药。当时《时代周刊》还称赞道，“世界等待此药已经4000年了！”这款小蓝片一上市就在全球“刷屏”、“吸睛”，迅速成为辉瑞旗下的爆款，彼时销量增长最快的处方药。仅在上市的1998年，万艾可就卖出了5000万片的好成绩，销售额将近7.73亿美元。1998年底，万艾可成功登陆40个国家，实现全球化拓张，在行业内独领风骚，成为全球第一的“ED神药”。现在，我们就分享几款“神药”的神奇副作用，尤其是当下“当红炸子鸡”DS-8201让患者视力恢复这一刚刚被报道的副作用。图片来源：《JAMA Dermatology》官网早在2017年，《JAMA Dermatology》杂志就曾发表了一篇报道文章，“Hair Repigmentation During Immunotherapy Treatment With an Anti-Programmed Cell Death 1 and Anti-Programmed Cell Death Ligand 1 Agent for Lung Cancer”，来自西班牙巴塞罗那自治大学的研究团队发现，部分使用PD-1/PD-L1治疗的肺癌患者的白发重新变黑了，更让人意外的是，这些患者普遍治疗效果更好。在这次的实验中，14位“白发变黑”的晚期肺癌患者，有8位疾病都得到了缓解（PR），5位疾病稳定（SD），只有1位出现了疾病进展，有效率达57.1%，疾病控制率92.8%！关于背后的机制，当时有两个假说，其一：有人认为是药物抑制了促炎性细胞因子，而这些细胞因子正好抑制了黑色素的生存；其二：而另一部分学者却提出了相反的想法：可能是毛囊中的黑色素细胞由于炎症介质被激活了。2023年7月7日，Case Reports杂志发表了文章“Dramatic Recovery of Vision after Trastuzumab Deruxtecan Treatment of HER2-Positive Breast Cancer with Pituitary Metastasis”，介绍了DS-8201的一个神奇副作用。
近年来，乳腺癌患者和相关脑转移患者的数量都有所增加。HER2阳性乳腺癌有高达31%的脑转移发生率，乳腺癌脑转移患者的预后较差，中位总生存期约为12个月，因此建立有效的治疗方法至关重要。局部治疗，包括放疗和手术，通常用于脑转移。然而，新的HER2靶向疗法正在开发中，以改善BM的预后，其中备受关注的一款药物就是ADC代表药物DS-8201（T-DXd）。本文报告一例HER2阳性的多发性脑脊髓瘤患者，由于垂体转移而导致右眼失明。在第5线治疗中，她对DS-8201反应迅速，肿瘤缩小，视力恢复。该患者接受DS-8201治疗前1个月，右眼视力几乎丧失（图1a）。第二次注射DS-8201后，视力有所改善。接受六次注射后右眼视力恢复明显（图1b）。
上方：使用DS-8201之前的左右眼视力；下方：使用后（图片来源：参考资料3）尽管分级预后评估（GPA）预测患者的生存期为13个月，但患者在治疗后恢复良好，继续使用DS-8201，22个月没有恶化。该病例证明了T-DXd在面对多发性脑转移和预后不佳时的成功作用，尤其是在视力改善方面，目前很少有药物治疗能显著改善脑转移引起的视力丧失。药时代提醒：几百家企业布局ADC赛道，视力恢复这一副作用值得所有ADC药企关注。
二甲双胍，是一种结构极其简单的有机化合物，化学式为C4H11N5，为治疗2型糖尿病的一线药物，特别是针对超重的糖尿病患者。近年来，针对二甲双胍，多重可能的作用引发了普遍的关注，根据2018年版《二甲双胍临床应用专家共识》，二甲双胍可能的作用有：（1）具有心血管保护作用；（2）改善血脂的作用；（3）改善非酒精性脂肪肝作用；（4）治疗多囊卵巢综合征作用；（5）抗肿瘤作用。另外，据药评中心梳理，相关文献报道的其它降糖外作用：（1）改变肠道菌群；（2）降低2型糖尿病患者帕金森发病风险；（3）逆转非糖尿病患者的左心室肥厚；（4）预防老年黄斑变性；（5）逆转肺纤维化；（6）降低雾霾引起的血栓风险；（7）减少糖皮质激素治疗的副作用；（8）降低术后死亡率和再入院风险；（9）促进毛发增长治脱发；（10）协助戒烟；（11）逆转生物年龄。2019年，Cancer Cell文章指出，研究人员发现在禁食状态下使用二甲双胍可以显著抑制肿瘤生长，并提出PP2A-GSK3β-MCL-1通路可能是肿瘤治疗的新靶点。2021年3月，生物谷的一篇文章指出，日前，发表在国际杂志《Annals of Oncology》上的两篇研究报告称，来自美国国立卫生研究院等机构的科学家们通过研究发现，二甲双胍或会影响2型糖尿病女性患者患乳腺癌的风险。研究结果表明，与非糖尿病患者相比，服用二甲双胍10年及以上的2型糖尿病患者患ER阳性乳腺癌的风险会下降38%。2020年9月，美国糖尿病学会旗下期刊《糖尿病诊疗》发表了一项来自澳大利亚的研究，该研究发现服用二甲双胍的2型糖尿病患者认知功能衰退更慢，痴呆症发生风险更低。（图片来源：Diabetes Care）
统计数据显示，同样是2型糖尿病患者，未服用二甲双胍的人群认知功能衰退明显更快，新发痴呆症风险也是二甲双胍服用者的5倍。接下来“出场”的“神药”是阿司匹林，结构也是极其简单的一款老药。
2021年5月，医学之声总结了“神药”阿司匹林的14种用途，分别是：1、镇痛作用；2、解热作用；3、抗炎、抗风湿；4、抗血小板聚集；5、用于川崎病；6、用于糖尿病；7、用于阿尔茨海默病（老年痴呆症）；8、降低胃肠道恶性肿瘤发病率及死亡率；9、用于男性避孕；10、降低耳毒性抗生素对听力损害；11、治疗胆道蛔虫；12、先兆子痫；13、女性不孕和习惯性流产；14、老年性白内障。青蒿素则是有着诺贝尔奖光环的一款非常特别的“神药”。《中国发明与专利》杂志自创刊以来，始终关注科学技术领域前沿技术和发展趋势，曾在2018年10期杂志上刊登封面文章《青蒿素类化合物新用途相关专利现状分析 》。（图片来源：中国发明与专利）
青蒿素类化合物除了具有抗疟活性以外，还具有抗肿瘤、治疗自身免疫性疾病、防治神经性疾病、防治心脑血管疾病、杀菌、杀虫、抗病毒等多种新用途。2019年6月，一项发表在PNAS杂志上的新研究发现，“抗疟明星”青蒿素除了治疗疟疾，还有助于治疗Usher综合征导致的先天性耳聋。
（图片来源：参考资料9）
据报道，青蒿素治疗糖尿病的研究也在进行中。
2023年7月11日，药时代发表了唐明博士撰写的文章“CM082终于上市了！能治眼底病吗？——CM082故事连载之四”，也报道了一个类似的故事。
2023年6月8日，国家药监局批准贝达药业公司申报的1类创新药伏罗尼布片（商品名：伏美纳，曾用名：CM082片）上市。该药品与依维莫司联合，用于既往接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的晚期肾细胞癌患者。伏罗尼布为多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，对VEGFR2、KIT、PDGFR、FLT3和RET均有较强的抑制作用，主要通过抑制新生血管形成发挥抗肿瘤作用。该药品的上市为晚期肾细胞癌患者提供了新的治疗选择。在唐明博士看来，这个药最大的潜在价值在于成为治疗眼底病的口服药。这些眼底病包括wAMD（湿性年龄相关性眼底黄斑变性）、NPDR（糖尿病视网膜病变）、DME（糖尿病黄斑水肿）等。十多年前，国内的眼底病权威专家们就估计这类病人全国保有病例超过千万。2017年之前，依据“同情用药”原则，卡南吉公司一共为三位不满足参加临床试验条件的湿性眼底黄斑变性患者朋友们提供了CM082片剂，使用后的效果令人倍感鼓舞。
这3个病例和以前临床试验结果都证明CM082片剂治疗湿性眼底黄斑变性是有效的。我们分享了这么多的案例、故事，主要目的只有一个，那就是提醒致力于新药研发的企业和朋友们注意这些副作用，很可能副作用被观察到时只是一个案例，但如果重视它们，认真研究它们，或许第二个“伟哥”就在您面前的通风橱里、实验台上。
欢迎广大朋友们在文末留言，分享您知道的“神药”的神奇副作用！
2. Rivera N, Boada A, Bielsa MI, et al. Hair Repigmentation During Immunotherapy Treatment With an Anti-Programmed Cell Death 1 and Anti-Programmed Cell Death Ligand 1 Agent for Lung Cancer. JAMA Dermatol（2017）3. Chiaki Matsui, Nobuhiro Shibata, et al. Dramatic Recovery of Vision after Trastuzumab Deruxtecan Treatment of HER2-Positive Breast Cancer with Pituitary Metastasis. Case Reports (2023)4. 一年卖掉47亿片，毛利率90%，这个行业究竟有多暴利？（前瞻网）5. 一个关于“伟哥”的故事（大家讲泌尿）
6. 二甲双胍发现新作用（赛柏蓝）
7. 二甲双胍，新作用又来了（赛柏蓝）
8. “神药”阿司匹林的14种用途（医学之声）
9. 青蒿素又有新用途！竟还能治疗先天性耳聋？（听力健康工作室）
10. 封面文章：青蒿素类化合物新用途相关专利现状分析（中国发明与专利）
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