失意之后，这款MASH药物愈挫愈勇...

随着用药时间的延长，Akero Therapeutics的NASH/MASH新药重获新生。

3月4日，Akero公布其周制剂FGF21类似物Efruxifermin（EFX）2b期临床研究HARMONY第96周的顶线结果。

结果表明，EFX在1级纤维化（f1）改善且MASH没有恶化的主要终点中，EFX实现了持续改善。其中，50mg高剂量治疗组的患者响应率达到了24周中期数据的1.8倍以上。

第24周时，28mg和50mg剂量组中分别有39%和41%的患者达到主要终点，安慰剂组为20%；而第96周时，28mg和50mg剂量组的响应率分别提升至46%（p=0.07）与75%（p<0.001），高剂量组数据达到安慰剂组24%的三倍以上。

在2级纤维化（f2）改善且MASH没有恶化的组织学额外终点中，28mg和50mg剂量组达到了安慰剂组3%的10倍以上；3级纤维化（f3）改善数据如下。

至于代偿性肝硬化（f4）患者，本次研究并未纳入。而纳入f4患者的IIb期SYMMETRY研究却在2023年10月宣告失败。

SYMMETRY研究为期96周，2023年10月公布的是36周中期结果。

结果表明，28mg和50mgEFX治疗组分别有22%和24%的患者实现了至少一个阶段的肝纤维化改善且没有NASH恶化，而安慰剂组为14%，虽观察到了肝纤维化改善趋势，但不具备统计学意义。该试验预计将于2025 Q1报告。

如今，随着HARMONY研究96周初步结果公布，原本因SYMMETRY研究失败而丧失的市场信心被再次提振。

Akero Therapeutics股价(NASDAQ:AKRO)

首此消息影响，Akero股价盘前大涨60%。可惜的是，截止收盘，Akero股价高开低走，报价31.7%美元/股，涨幅回落至11.72%。

Akero的“难言之隐”

在有效性得以证实之际，影响投资者情绪的因素主要考虑有EFX的安全性、Akero公司运营状况以及潜在市场。

安全性方面，EFX总体耐受性良好。试验期间报告了15例严重不良事件（SAE），最常见不良反应为为轻度的腹泻、恶心和食欲增加。24-96周期间，共有三名患者因药物相关停药TEAE（28mg组1例，50mg组2例），安慰剂没有。

此外，FGF21类似物还存在骨质流失问题。HARMONY研究中，更年期女性治占比高达60%以上，预计96周内，该人群每年骨骼流失约为2%-3%（正常流失应为1%-1.5%）。

根据多项基因层面的研究表明FGF21可能促进骨吸收，临床前试验中，FGF21转基因小鼠的肝脏可以产生更多促破骨细胞因子，后者显著增强了破骨细胞的分化过程，这可能是FGF21促进骨吸收的方式之一。

再者便是，Akero在公布96周顶线结果之后，趁机增发融资超3亿美元。根据Akero2023财报，截止2023年12月31日，公司拥有现金、现金等价物、有价证券为5.639亿美元。

至于潜在市场方面，MASH的治疗格局仍是一片空白。NASH（非酒精性脂肪肝病）改名MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝病），疾病涵盖人群扩大。

据不完全统计，MASH影响着全球 30% 以上的人口，其中约 20% 的患者会出现肝炎和肝损伤。但截止日前，中美两地并无一款MASH药物获批上市。

目前，临床在研靶点包括，FXR激动剂、THR-β激动剂、GLP-1R激动剂、FGF19/FGRF21类似物以及FASN等。

其中进展最快的是Madrigal的Resmetirom，PDUFA日期为3月14日。虽然EFX在f1与f2改善中显著优于前者，但先发优势也无法忽视。

此外，近日Sagimet Biosciences的FASN抑制剂地尼法司他、礼来的重磅药物tirzepatide均在MASH领域传来捷报。

此消彼长，Akero股价难免会受到影响。

联用GLP-1，能否抵消不良反应？

前文提及，EFX的不良反应包括食欲增加，这为EFX与GLP-1联用拓展了想象空间。

FGF21类药物曾失意于降糖，却在MASH领域重获新生。虽然目前MASH市场仍是一片蓝海，但规模远不及减重领域，如果能与GLP-1联用无疑能再次扩张潜在市场。

故，Akero开展了一项扩展队列研究Cohort D，用于评估EFX+GLP-1联用方案的可及性。

该队列研究纳入NASH（F1-F3）合并2型糖尿病且接受至少3个月GLP-1药物稳定治疗的患者，EFX+GLP-1联用组（N=21）或GLP-1单独治疗组（N=10）。

2023年6月公布的数据显示，治疗12周后，联用组受试者相对肝脂肪含量平均降幅达到65%，而GLP-1单独治疗组降幅仅为10%。联用组在（LFC ≤ 5%）患者比例、相对肝脂肪含量下降 ≥50%、≥70%患者比例都显著高于GLP-1单独治疗组。

值得一提的是，本次研究涉及的GLP-1类药物包括司美格鲁肽、度拉糖肽和利拉鲁肽。上述的单独治疗组为10%，需考虑前置条件“稳定接受GLP-1治疗3个月以上”，此时受试者GLP-1疗效大多进入平台期，无法实际反应完全疗效。

安全性方面，联用组有1人因不良事件停药，常见不良反应与HARMONY研究类似。其中，恶心比例显著升高（33%vs10%），联用组14%的患者出现食欲下降，24%的患者出现食欲增加。

考虑到样本量有限，受试者也均是GLP-1长期治疗，EFX+GLP-1联用的不良反应无法被有效体现。但毋庸置疑的是，Cohort D队列研究直接证明了两者联用的有效性。

目前，进入临床阶段的GLP-1/FGF21双重激动剂包括，BI/Yuhan的YH25724、东阳光的HEC88473、安源医药/正大天晴的AP026等。

EFX96周数据的成功，或可使Akero更有信心（资金）开发GLP-1/FGF21复方制剂。

参考资料：

1.Akero Therapeutics官网

2.雪球

3.FGF21和GLP-1强强联合！Akero公布Efruxifermin+GLP-1联合治疗临床数据（二十一笔记）

4.AKERO NASH数据出炉：横向对比依旧是王者！（Claudisiran药药）

5.成纤维细胞生长因子21在骨代谢中作用的研究进展（中华医学杂志）

6.其他公开资料

封面图来源：pixabay

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