当年利拉鲁肽没做到的，让司美格鲁肽实现了？这种疾病的治疗方案可能出现大变化！

去年司美格鲁肽再次打出王炸，GLP-1RA究竟还有多好的底牌没有出？2023年10月，探究司美格鲁肽慢性肾病治疗获益的Ⅲ期临床试验FLOW已基于独立的数据监督委员会（DMC）的建议提前终止了临床试验，其结论认为中期分析的结果已满足预先设定的特定疗效标准。换句话说，就是“疗效太好”了，没必要接着做了。当时诺和诺德宣布FLOW研究的详细结果将会在2024年上半年公布，现在这个时间点终于到了。2024年3月5日，诺和诺德公布了FLOW研究的主要结果：与安慰剂相比，司美格鲁肽组患者的肾脏疾病进展以及心血管和肾脏死亡风险降低了24%，达到了优效性终点。此外，该研究在确证性次要终点方面也达到了优效性标准。需要强调的是，本次试验纳入的是患有2型糖尿病合并慢性肾病（CKD）的患者，并非糖尿病肾病（DKD），即患者的肾脏疾病并非由糖尿病直接引起。降糖+肾脏保护（+心血管保护），这一套适应症组合居然如此熟悉？

孤独的SGLT-2i

高血糖是诱发CKD的高危要素，理论上对血糖进行管理这一行动本身，就存在潜在的肾脏保护效果。

但大多数降糖药物并没有得出明确的肾脏获益，在GLP-1RA之前，只有SGLT-2抑制剂（SGLT-2i），也就是格列净类药物，在降低血糖的同时也展现出了明确的肾脏保护效果，达格列净、恩格列净均已被批准用于治疗慢性肾病患者，且无关是否患有糖尿病。

这里需要简单提及一下SGLT-2i的降糖机理：SGLT-2是一种在肾小管上皮细胞上表达的转运蛋白，可以重吸收滤过的葡萄糖，阻止葡萄糖随尿液排出。抑制SGLT-2后，患者尿糖增加，但血糖降低，从而实现血糖调控作用。

在早期研究中，研究人员非但不认可SGLT-2i存在保护肾脏的效果，反而害担心尿糖增加以及药物肾代谢可能会导致额外的肾脏负担，实际上也确有临床检测报告证实SGLT-2i可能会造成急性肾损伤（AKI）。但临床试验和荟萃分析所得出的最终结果却与预想完全相反！SGLT-2i可以带来明确的肾脏获益，降低AKI的发生率，并延缓慢性肾炎患者的肾功能下降。

最直接的原因可能是因为SGLT-2i能够改善肾小球的高滤过状态，降低肾小球内的压力，并减少了肾小管的负荷和氧气消耗（亦有其他协同机制存在）。以上直接保护机制很大程度上独立于血糖改善本身，因此SGLT-2i可用于血糖正常的慢性肾病患者。

而大约40%的2型糖尿病患者患有慢性肾病（无论DKD或CKD），由于SGLT-2i可以兼顾肾病与2型糖尿病，一直是此类患者的治疗首选，再加上具有口服的剂型优势，地位很难被之前的GLP-1RA撼动。

此外，SGLT-2i也具有心血管获益，可以显著降低心血管死亡率与住院率；而就在不久之前，司美格鲁肽的SELECT研究亦证明司美格鲁肽也具有心血管保护作用。

遗憾终于补足

根据诺和诺德医学资讯给出的信息，GLP-1RA的肾脏直接保护机制既建立在抑制高糖状态下的肾内炎症及氧化应激之上，也存在调节肾脏电解质平衡，促进尿钠排泄；以及改善肾脏线粒体功能，调节能量代谢等。

理论如此，但现实有些残酷。其他GLP-1RA如艾塞那肽、利拉鲁肽等均尝试过挑战肾病领域，但在司美格鲁肽之前均遭遇过或大或小的失败。

以利拉鲁肽为例，LEADER研究已证实GLP-1RA具有保护肾脏功能的作用，已经可以降低肾脏事件达22%，但血清肌酐水平持续倍增和终末期肾病（使用肾脏替代疗法）的风险与安慰剂组没有显著差异，是比较遗憾的。

Liraglutide and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes-《NEJM》

结语

正如诺和诺德的开发主管Martin Holst Lange所说，司美格鲁肽有潜力成为2型糖尿病和慢性肾脏疾病患者的第一个GLP-1类药物选择。算是GLP-1RA正式踏入肾病领域的第一步。

但目前FLOW试验纳入的CKD患者均伴有二型糖尿病，司美格鲁肽能否在不伴有二型糖尿病的CKD患者人群中展示出相同的疗效，还需要更多临床试验数据验证。毕竟CKD诱因众多，不但高血压也会诱发CKD，高尿酸血症与CKD可能存在双向关联。

如司美格鲁肽能够展示出相关疗效，则可进一步扩张标签作为肾内科辅助用药，彻底在肾病领域立住脚跟。

这样的希望并非是痴人说梦，比如此前司美格鲁肽的心血管保护相关临床试验中，患者的心血管事件风险降低效果先于减重效果出现，很大程度上说明了司美格鲁肽的心血管保护作用可能存在更复杂的作用机制，而非完全依赖于因降糖、减重等原因缓解了心血管负担。对于肾病的治疗我们或可保有此类期待。

但还需要强调的一点是，SGLT-2i与GLP-1RA之间并不一定存在用药冲突，二者本身存在联用可能，两药联合可能会成为心内科、肾内科的诊疗常态。

以糖尿病起家，减重发达的GLP-1RA正在不断拓宽适应症范围，展示出了治疗脂肪肝、缓解肝纤维化、心血管保护、延缓肾功能衰竭的效力，甚至在一些研究中表现出对阿尔茨海默病、慢性炎症、酒精成瘾等疾病意想不到的治疗效果。

这不光暗示着GLP-1RA可能依然存在许多尚未被完全阐明的机制，也再次证明人体确实是一个息息相关的复杂系统，生命科学的黑箱即是药物研究中的灾难，也可能会带来意外之喜。

1. https://mp.weixin.qq.com/s/WEn_2KROBEPuU58jjIH_hg

2. Liraglutide and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes | NEJM

3. Novo’s Ozempic Poised for Cardiometabolic Expansion with New Phase III Data | BioSpace

4. https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=166301

5. 达格列净DAPA-CKD III期研究：对任何病因慢性肾病患者可延缓肾功能恶化，降低心肾死亡风险 (astrazeneca.com.cn)

6. 其他互联网公开资料

封面图来源：pixabay

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