天士力胡晓芳: 液体活检-越探索,越精彩|KOL访谈
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“液体活检”KOL访谈——投资机构篇
关于液体活检的三个分支，虽然它们都是精准医疗领域不可或缺的部分，但每家相关公司或投资机构的侧重点以及偏好各不相同。
火石创造（以下简称“火石”）日前针对液体活检行业的整体前景、技术发展、临床应用前景等对天士力的胡晓芳博士进行了采访。
>>>> 行业前景
火石：您怎么看待液体活检领域CTC、ctDNA和外泌体检测的应用和发展？
胡晓芳：1. CTC（肿瘤循环细胞）技术临床应用前景有限。
进入血液循环的肿瘤细胞绝大部分都会裂解，最终以ctDNA（循环肿瘤DNA）的形式存在于血液中，极少部分的肿瘤细胞会以CTC的形式存在于血液中。
我们认为，虽然CTC在监测肿瘤的复发、转移、用药等方面具有一定的临床应用价值，但ctDNA高灵敏度检测技术的兴起会覆盖大部分CTC的临床应用，因此从长远来看，我们不看好CTC技术。
2. ctDNA检测是未来的发展方向。
血液中的ctDNA是大部分血液中肿瘤细胞裂解后的DNA集合体，考虑到肿瘤细胞的异质性，对ctDNA进行检测更能全面系统地反映肿瘤基因的突变情况。
由于血液ctDNA极其微量，近几年随着血液游离DNA富集技术和高灵敏度检测技术的发展，ctDNA的有效检测已成为可能。
需要指出的是，与固体肿瘤组织DNA的检测相比，ctDNA的检测在可靠性上还有一定的差距，并不是所有负荷肿瘤的人都能有效地检测到ctDNA。举个例子，如果肿瘤转移位点是弥散性的多发小病灶，可能会因进入血液的ctDNA量过低而无法获得有效检测。
3. 外泌体是ctDNA的有效补充。
目前来看，外泌体很难成为一个单独的检测门类，外泌体通常与ctDNA共同检测会更有优势，尤其是外泌体和血小板中包含跟肿瘤发生发展相关的DNA和RNA，它们成为ctDNA检测的有力补充。
>>>> 技术发展前景
火石：您认为该领域里的哪一类公司更有前途？
胡晓芳：这是一个技术驱动型的领域，当然在做投资决策时，我们也需要均衡考虑公司在市场销售方面的能力。
在液体活检领域，我们关注的公司需要在上游技术——样本的高效富集、下游技术——高灵敏度检测技术方面拥有独特的技术解决方案。
火石：下游检测技术的发展情况如何？
胡晓芳：这个领域上下游的技术都在不断发展中。下游的检测技术包括Q-PCR、digital PCR、二代测序。
Q-PCR、digital PCR的优点是检测时间短它们只需一天时间就可以出检测报告。缺点是通量低，仅限于某些突变点位的检测，灵敏度也有待于进一步提高。所以致力于解决这些缺点的公司也是我们会关注的。我们投资了美国一家做digital PCR的公司，这家公司通过三维扫描及成像技术有效解决通量低的问题。
二代测序是下游检测的新技术，可以同时检测多个突变位点。缺点是费用高，检测时间长，需要5至10个工作日才能出检测报告。尽管如此，二代测序仍然会是未来的发展方向，我们认为二代测序能不能有效降低费用和缩短检测时间是它在未来占据市场的重要因素。
>>>> 临床应用前景
火石：液体活检尚处于非常早期的阶段，您认为从技术到临床应用要经过哪几个阶段？
胡晓芳：将技术推向临床需要经过三个发展阶段：
1.技术有显著突破；
2. 与临床专家开展合作、解决临床未决问题，获得专家的认可；
3.法规认可（试剂报证，仪器报证，获得监管部门批准）和制定行业标准。
火石：目前ctDNA临床应用包括哪些？
胡晓芳：从大的临床应用来看主要包括诊断和监控两大类。
诊断
早期诊断 检测ctDNA中跟癌症相关的关键基因有没有突变，结合影像学的结果，指导医生活检或手术决策。
晚期诊断 对于不能手术的病人，检测ctDNA中可用药的位点哪些已经发生突变，医生可以结合特定位点有针对性地用药。
监控
手术监控 ctDNA在手术后的数量变化可以作为术后判断病灶切除干净与否的依据，帮助医生监控有无转移病灶和潜在病灶的可能。
用药疗效的监测 医生可以通过检测ctDNA有没有减少来监控用药的效果。用药以后肿瘤如果减小了，相应的ctDNA数量就会减少。
耐药检测 如果病人用药以后诱导了耐药的基因位点突变，则需要进行换药处理，ctDNA的检测可以快速帮助医生重新设计治疗方案。
随访、复发转移的监测 目前病人的随访通常是通过血液肿瘤标志物检测和影像学检查进行的。CtDNA的高灵敏度检测能更有效地监测肿瘤复发转移，早期就能有效检测到，突变基因的检测可指导医生有效用药。
目前这个检测的费用还比较高，未来如果技术平台更成熟，费用也会相应降低，那时可能会更容易推广。
火石：目前ctDNA的临床应用和专家共识进展如何？
胡晓芳：ctDNA的临床应用在今年3月份的肺癌大会上已经写进专家共识，ARMS（包括superARMS）、ddPCR（包括BEAMing）以及NGS，三个技术平台都可以用进行ctDNA检测。
我们认为写进专家共识，说明这个技术已经获得临床医生的快速认可，已向临床的广泛应用迈进了一大步。接下来还需要解决法规认可，即CFDA认证的问题。
火石：您可以介绍一下液体活检的报证进展吗？
胡晓芳：CTC领域有些公司已经得到CFDA认证。而在ctDNA和外泌体领域，有些公司已在申报上游富集技术方面的证；
在下游检测技术领域，PCR和二代测序的试剂报证已经开展，BioRad公司的数字PCR已经也已开展报证，乐观估计2017年可以拿证。
随着大量投资资金涌入液体活检领域以及行业合规的发展，我们认为这个行业在2017至2018年会呈现非常明显的爆发态势。
火石：您觉得ctDNA应用于健康人群的肿瘤筛查时机成熟了吗？
胡晓芳：ctDNA在健康人群中的应用还很不成熟。在健康人群中的应用首先要有真正的大数据库：
第一、基因突变与肿瘤的关系。基因突变导致肿瘤是一个累积的过程，通常多个基因突变才可能导致肿瘤发生，而是否发生肿瘤还跟个体的免疫功能密切相关。因此，即使检测出基因突变，会不会真的导致肿瘤还需要大量人群数据的佐证；
第二、基因突变与肿瘤的位置的关系，在缺乏影像学证据的情况下，这个也需要人群大数据的支持。
因此，目前ctDNA的检测还没到能用于健康筛查的阶段。未来如果拥有足够大样本的数据库，最终有可能做得到，但目前来看还很遥远。
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