火视203|自然杀伤细胞(NK细胞)照亮癌症免疫疗法！

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摘要

自然杀伤细胞（NK细胞）是一种重要的人体免疫细胞，对肿瘤细胞及病毒感染细胞具有非特异性杀伤力，是人体免疫系统的第一道防线。NantKwest是一家专注于使用自然杀伤细胞治疗癌症和其他疾病的免疫治疗公司。

公司简介

NantKwest是一家临床阶段免疫治疗公司，专注于使用人体免疫系统中的自然杀伤细胞治疗癌症、传染性疾病和炎症，拥有三大技术平台——aNK、haNK和taNK。公司成立于2002年，总部在美国加州。

核心技术

自然杀伤细胞（NK细胞）是重要的免疫细胞，是人体的第一道防线，具有不需要其他分子激发而快速识别并破坏异常细胞（如肿瘤或病毒感染细胞）的能力。与T细胞相比，NK细胞的独特优势在于它始终保持活性，可以毫不迟疑地攻击疾病细胞。

目前，该公司在NK细胞治疗方面拥有三大技术平台：aNK、haNK和taNK。

aNK(activated Natural Killer)是NantKwest的当家平台，也是后面两种平台的基础。aNK包括重要的“A-A-A”步骤，即Adhesion（粘附）— Activation（活化）－ Apoptosis（凋亡）。

普通的NK细胞由于有杀伤细胞抑制性受体(Killer Inhibitory Receptors，KIR)，会抑制细胞信号通路，对于肿瘤细胞杀伤力不强。杀伤细胞抑制性受体在功能上类似于T细胞表面的程序性死亡受体1(PD-1)，可以抑制细胞信号通路，PD-1通路的配体为PD-L1，后者是肿瘤细胞的防身利器。CAR-T对实体瘤效果不佳，很大程度上就因为肿瘤细胞高表达的PD-L1抑制了T细胞活性。

aNK细胞经过敲除KIR的改造后，不表达杀伤细胞抑制性受体，进而避免自己被靶细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)抑制活性。犹如多了一层“防护罩”，即使它进入了肿瘤浸润区域，也可以很轻松躲避肿瘤的抑制信号，保持活性去消灭肿瘤细胞。

aNK还可以实现批量化生产现货供应。另外，公司的生产专利、递药系统也保证了aNK细胞治疗可以商业化应用，就像“装在血液袋子里的活性药”。aNK细胞的安全性已经在I期临床试验中的几十个恶性血液瘤和实体瘤病例中得到验证，其安全性、活性和对生存期的延长已经被证实。

haNK(high-affinity Natural Killer)是高亲和性自然杀伤细胞杀死的抗体介导细胞，可以扩大aNK的应用范围，对接并提高那些对抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependentcell-mediated cytotoxicity，ADCC)发挥功能的抗体的疗效。

抗体发挥作用的一个重要机理是ADCC，即抗体依赖Fc（对免疫球蛋白Fc部分c末端的受体）同NK细胞的CD16结合招募并激活NK到肿瘤靶细胞处对肿瘤细胞进行清除，例如我们熟悉的重磅单抗药物赫赛汀、美罗华都依靠ADCC发挥作用。HaNK细胞通过改造表现的CD16，直接提升了对Fc的亲和力。因此，haNK细胞是一种对抗肿瘤的通用“武器”，相同的haNK细胞配合已上市的不同抗体药物联合使用，用于治疗不同的疾病。

taNK(target-activated Natural Killer)细胞是靶向活化自然杀伤细胞，类似于模仿CAR-T的嵌合抗原受体(CAR)技术，通过嵌合在NK细胞表面的肿瘤特异性抗体，靶向识别并摧毁肿瘤细胞。

总的来说，与CAR-T技术比较起来，aNK、haNK和taNK技术平台具有敲除抑制信号通路的概念，概念上较为领先CAR-T。不过相对于众多CAR-T来说，NK细胞治疗相对还是稀缺资源。由于传统的非特异性免疫治疗（NK、DC、CIK、DC-CIK）没有足够的临床数据证明其在延长癌症患者五年生存率方面有显著的改善，在免疫治疗领域的研发大多侧重于特异性免疫治疗（以T 细胞为核心，包括ACT、CAR-T、TCR 等）。但是，随着基因编辑技术的发展和成熟，人类对NK细胞的改造有望在对抗癌细胞上具有更强的杀伤力。

领导团队

     Patrick Soon-Shiong            Hans G.Klingemann

公司董事长兼CEO陈颂雄(Patrick Soon-Shiong)是旅美华裔外科医生和科学家，有超过95项发明专利，发表了100多篇科学论文，开创了糖尿病和癌症的新疗法。值得一提的是，2010年8月，陈颂雄成为首批响应盖茨和巴菲特的40名亿万富翁之一。他宣布捐出一半的财产的举动，轰动了重视家族财富传承的华人社会，提升了华人在美国社会的正面形象。

Hans G. Klingemann博士是NK-92细胞株的创造者，是创办于2002年的ZelleRx公司的联合创始人，ZelleRx后来更名为ConKwest，之后在2015年变成Nantkwest公司。 他在德国马尔堡大学获得博士学位，在诺贝尔奖得主埃德.托马斯博士所在的西雅图弗雷德哈钦森癌症研究中心接受了专业的干细胞移植训练。在过去的25年里，Klingemann博士进行了国家癌症研究所支持的关于如何建造患者的免疫系统去对抗癌症的研究。他是干细胞移植领域多本书的作者和编辑。Klingemann博士连续几年被选为波士顿顶级医生，被《美国新闻与世界报道》授予“国家优秀肿瘤学家”称号。

融资情况

2015年7月27日，NantKwest在美国纳斯达克上市，上市首日暴涨39%，创下27亿美元市值，仅次于CAR-T的领跑者JUNO。

公司名称：NantKwest

公司地址：美国加利福尼亚州

公司网址：http://nantkwest.com

融资情况：2015年7月27日在美国纳斯达克上市

领到团队：CEO–Patrick Soon-Shiong

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火视观点

作为一家只有11个员工、“零”产品的公司，NantKwest能够以27亿美元的股价成功IPO，市场对其的认可无疑还是集中在其核心的三大NK细胞技术平台上。

NK细胞相比T细胞具有非特异性、寿命短等特点。

NK细胞与CAR-T相比具有几方面优势：

（1）CAR-T细胞只依靠CAR来识别肿瘤细胞，而NK细胞可以同时通过其他受体介导免疫反应(NCR1, NCR2, NCR3) 等；

（2）NK细胞的细胞因子释放与T细胞不同，不会产生危险的细胞因子风暴；

（3）NK细胞寿命较短，不管是异体还是自体，不需要设计自杀基因，安全性相对较高；

（4）在实体瘤方面，NK细胞似乎也更有机会浸润实体瘤。所以，在肿瘤细胞免疫治疗领域，NK细胞似乎更有前景。

目前，NK细胞还面临着难以培养制备、过程总成本过高等问题。但是对于资本和产业公司来说，提前抢占NK细胞的技术高地，应该比CAR-T更有吸引力。

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