浙江大学药学院最牛教授：“生物导弹”真的够精准吗？| 火石百家第43期
记者：王尧 / 编辑：张莹
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洞悉全球医健创新创业实践
陈枢青
浙江大学药学院教授、博导；
现任党委副书记（主持工作）、药理毒理与生化药学研究所副所长。
PD-1治疗可以归类于细胞治疗吗？
陈枢青：它是抗体，可以归到免疫类，但不能归为细胞类。把PD-1和免疫细胞治疗混在一起，这是嫁接错误。
它更确切的归类应该是“check point”，但是老百姓比较难接受这个英文直译的名词，不知道什么叫检查点，所以大家都说“免疫治疗”，就把免疫治疗和免疫细胞治疗的概念混淆了。
它是免疫治疗的分支吗？
陈枢青：它是通过免疫起作用的。T细胞杀死肿瘤细胞时要依靠PD-1，而肿瘤细胞很聪明，它伸出一个PDL-1接上PD-1，T细胞就不会杀它。如果从中间打抗体进去把PDL-1跟PD-1拉开，那T细胞又会杀肿瘤细胞了，这是PD-1在临床上使用的基本机制。
抗体药物发展到今天，小型化会是趋势吗？真正的趋势是怎样的？
陈枢青：小型化制备容易一点，但它的半衰期短，所以做药的时候比较困难。我们实验室也会制备，但主要目的是做机制、原理的研究以及与其他药物的对比分析。
从来源上来说，其实抗体还是天然的样子最好，所以全人源是一个趋势。
从临床应用来说，未来趋向于ADC（和双特异性抗体。双特异性抗体就是要制备两边Y链不对称的抗体，一方面可同时抓取两种不同位点或靶标，另一方面是将两边抓取的分子拉近，以替代CAR-T。
业界有投资人说，国内现在关于生物医药的原研能力并不弱，您怎么看？
陈枢青：不能用弱和强来评价它，实际上中国做研究的很多，但最后很难转化成产品。因为转化成产品要花很多钱，但投资人舍不得花钱。
当然，这跟投资人的意识本身没什么关系，首先是因为风险大、周期长、回报率不高；其次是他们的知识及专业水平还有欠缺。
国内的科研水平在有些领域甚至超过国外，但缺少资金。同样的研究，国外的项目能募集一亿多美金，而我们的项目仅募到两千万人民币，相差一百倍。
您觉得成本最大的地方在哪？
陈枢青：成本最大的地方在于评估前的临床试验。
药物要给各种各样的人试过后才能应用于临床，达到一定的质量标准才能批量生产，而达到相应的标准要花好几个亿，而且不能保证一次通过评估。
当然这两年国内环境有所改善，五年前我们跟企业家聊正在做的研究，他们都会说如果有现成的产品可以拿去卖，但如果还要投钱研发就不行。因为他们不懂你做的是什么，钱花在哪。
所以，如果中国再往前走一步，创新力在“基因测序”领域爆发之后，可能会比美国更强。
生物药做成仿制药的难度跟原研药的难度究竟有多大差距？
陈枢青：所谓仿制药就要跟已有的原研药做得一模一样，但是否一样这是需要证明的，所以做仿制药和做一个新药报国家药监局审批所需的文件数是一样的。
另外，仿制药的成本会更高，因为要买已有原研药去做临床对比试验，这些药本身也很贵。
您实验室的领先技术解决了传统连接中的哪些问题？
陈枢青：关于领先技术，一方面连接臂特异地伸出来，这样能定点、定量偶联，控制质量更容易。
另一方面，抗体与毒素不能随便连接，连接的位置会影响抗原和抗体的结合能力。传统的连接方法是共价键连接，跟半胱氨酸或赖氨酸结合，这种方法不能不确定它的位置，如果刚好连在重要的位置上，抗体就废了。
我们的技术是把它确定在一个位置上，使它不影响抗体活性。这有利于后期的质量控制以及抗体偶联物的质量与活性。
在PADC方向，目前制约您研究的最大的问题是哪些？
陈枢青：周期和成本是目前的两大问题。当然一开始不可能考虑到所有的问题，问题是逐步发现的。
如果真的用于临床治疗，它的定制周期需要多久？
陈枢青：差不多一年，还要靠全力奋斗才行。当然，我们在最前面闯这条路，是不计经济成本与时间成本的，之后自然有人会去提高效率、降低成本。
陈枢青讲演（节选）
目前，全球最新的抗肿瘤抗体药物是抗体偶联药物。
2000年，FDA批准了首个抗体偶联药物Mylotarg，用于急性髓性白血病，2010年因药物的安全性隐患及疗效无明显增加而撤市。
2011年，FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤及复发性间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) 的brentuximab vedotin (Adcetris®)。
第三个药物叫kadcyla：
全世界到现在为止总共上市了3个药，还有一个被撤市，但是在研的药物有在临床做实验的就已经有几十个。
全世界参与竞争的药企以及学术机构有（排名不分先后）：
参加竞争的企业非常之多，原因就是大家都看好“精准靶向肿瘤细胞”。
目前的细胞靶向药物可以把肿瘤细胞全部杀死，但正常细胞里面可能表达同样的靶标。我们看HER2的整个表达量，不难发现，它不仅在肿瘤细胞有表达，在正常细胞里面也有表达。
我们目前的药物只是在考虑靶标的量变，也就是说，有些靶标在正常细胞低表达，而在肿瘤细胞上高表达，这就仅仅是“量”的差异。
正因为这样，细胞靶向药物打入人体之后不仅对肿瘤细胞有严重打击，对某些正常细胞也有打击，这也导致了第一个药物下架撤回。
那么我们是否能够找出“质”的差异，形成质变？
肿瘤的发生过程中伴随着体细胞的突变、积累，这种细胞只在肿瘤上有，在正常组织上没有。
然而，肿瘤是非常个性化的疾病：
不同病人发生的同种肿瘤具有不同的性质（肿瘤的异质性）。
肿瘤是体细胞突变造成的，体细胞突变组合的类型决定了肿瘤的类型。
体细胞突变发生的位点几乎是随机的，人与人之间发生的突变不同，肿瘤和肿瘤之间也是由不同的突变组合造成的，同一个基因上的突变位点各异，同一个突变位点也会发生不同类型的突变。
因此，基因测序成为分析查找这些位点的最重要手段。
我们发现，在密密麻麻的基因组信息里，有些插入点是肿瘤细胞和正常细胞不一样的地方。有了这样的插入点后，我们就根据这个突变进行分析，同时造成氨基酸的新生序列。
我们实验室提出了一个肿瘤精准医疗的新流程，在对正常细胞和肿瘤细胞进行基因组测序以后，找到体细胞突变，以此拿来做突变位点的检定及生物学分析，从而把癌组织和正常组织精确分开。
所有肿瘤细胞的突变一定会产生新生抗原，表达蛋白，这个新生抗原是所有细胞都有的。我们要想办法找到最初的那一个突变，进而找到只靶向于肿瘤细胞的药物，所以我提出了一个概念——个体化抗体偶联药物（personalized antibody drug conjugates，PADC）。
找到正好符合特定患者治疗的那个位点，之后做出抗体ABC药物，由一个医生带一个基础研究的团队，给患者设计一个唯一的治疗方案，这样其实是有可能把肿瘤治好的。
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