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阜外分子诊断中心周教授：分子诊断技术在心血管疾病中的应用
在开始前，小编节选了一段录音，分享给大家。
分享环节
目前，我们所说的遗传性心血管疾病，主要包括遗传性心肌病、心率失常、主动脉疾病和先天性血脂异常等几大类。跟其它遗传性疾病相比，遗传性心血管疾病的发病率相对较高：肥厚性心肌病是1/500；先天性血脂异常是1/500~1/300。因此，这个发病群体是非常庞大的，虽然我国还没有一个确切的数字，但预估已超过一千万人！基于心血管疾病庞大的发病群体，和严重的疾病后果，对其机制、诊疗、早期筛查和精准医学诊断等方面进行研究，是非常有必要的。我们一起来看看，这几个方面的进展如何？ 分子机制研究进展
机制研究这方面，主要的遗传性心血管疾病的遗传机制已经比较清晰。在心肌病、心率失常、主动脉疾病等方面。已有许多致病基因相继被报导：
而二代测序具有通量高、检测数据量大、速度快的特点，允许我们将相关基因打包检测。不同实验室采取不同的方式： 1、将一种疾病相关的基因十几二十个基因进行打包；2、将与遗传性心血管疾病相关的近两百个基因进行打包。 技术比较从技术角度来讲，并不存在技术比较。因为二代测序是检测过程必然要使用的。虽然在医院会受到各种政策法规的影响，但是如果没有二代测序平台，没有实验室自检方法的建立，临床第一线就无法很好地实现分子诊断。 临床应用现状目前，国外的临床应用已经非常成熟了，主要用于临床常规检测。当然，还有许多需要考虑的问题，比如成本、后期验证的工作量，以及伦理学方面的问题。心肌病的应用情况目前，遗传性心血管领域运用最广的是心肌病的诊断。心肌病是临床需求量最大，同时诊断最困难的一个疾病。其分型存在复杂性：不同的心肌病的临床表型会有交叉；不同的心肌病在不同的发展阶段会有表型改变；不同的心肌的致病基因有不同和相同之处。影响检出率的因素？
1、研究阶段根据报道，肥厚性心肌病的发病率最高，检出率在50%到60%；扩张性心肌病检出率相对低，但可能有一些继发性的因素，并不完全是遗传性的因素起作用。另外，像致心率失常型右室心肌病ARVC等其他的心肌病检出率都有待提高。因此，心肌病的研究阶段也会影响它的检出率。
2、前期临床表型的区分目前在阜外医院，如果临床表型比较清晰的话，心肌病的检出率可以达到30%至40%。如果临床表型不是很清楚，临床信息不是很完善，检出率则要低一些。所以，在遗传性心血管疾病的诊断过程中，前期临床表型的区分非常重要。国内临床应用情况目前，阜外医院、同济医院和昌大学附二医院都搭建了非常完善的平台。某些商业实验室也在进行这方面的检测。但是，跟临床结合的情况都待提高。
如何提高与临床结合的程度？
1、建造中国的人群数据库举个例子，主动脉疾病、马凡综合征、EDS、LDS综合征在临床上都表现为主动脉扩张，需要对这些疾病进行鉴别诊断。据了解，些疾病的相关基因大概是20个。我们对这20个基因进行分析，难点在于数据分析解读及与临床的对接。究其原因，是中国数据库的缺乏。
我们目前使用的数据库，不管是人群数据库，还是专病数据库，基本上都是西方人的数据，其中中国人贡献的数据非常少。虽然人类大部分基因是类似的，但也有一些特殊的位点不相同。
所以，我们很有必要建造中国的人群数据库。在不同实验室、不同医院进行共享，帮助大家进行筛查和诊断。这是接下来我们非常希望能够推动的工作，希望大家能够跟我们一起来努力！
2、搜集家系情况另外一方面，我觉得在临床第一线，必须强调家系情况的搜集，这样有助于我们对遗传性心血管疾病致病位点的判断。目前，专家共识和指南推荐对遗传性心血管疾病患者的家系成员进行筛查，以尽早的进行诊断，没有携带致病位点的家族成员可以免于监测。
早期筛查研究进展早期筛查方面，目前进展较快的是家族性胆固醇血症的筛查。某些欧洲国家已经在进行全民的的血脂筛查。为什么要对家族性胆固醇血症进行早期筛查？
因为家族性胆固醇血症的发病机制是胆固醇，尤其是LDL的升高。LDL升高使患者在早期发展为冠心病，纯合的家族性胆固醇血症患者一般在20岁以前，15岁以前就发展为冠心病，杂合型的40岁以前发病。所以早期筛查和早期降血脂药的干预，对于患者的健康非常重要，也能降低远期治疗的费用。
另一个引起大家关注家族性胆固醇血症的原因是：一个在心血管病领域非常重要的药物——PCSK9抑制剂。它号称是心血管领域第一个上市的靶向药物，可以有效的降低他汀类药物无法降低的血脂水平，是目前已上市的针对家族性胆固醇血症患者最有效的治疗药物。所以在这一方面，我们对于患者的甄别就更加重要，同样，如何来建立我们中国人群高胆固醇血症的突变数据库，也非常关键。 最近有一篇刚发表的文章，是针对年轻人不明原因死亡的研究：实际上基因筛查发现， 30%以上的猝死者都携带跟心肌病、心率失常或猝死相关的基因突变。这个文章的出现更加提醒我们要重视早期筛查，避免这些恶性心血管事件的发生。
精准治疗进展心血管疾病 VS 肿瘤
目前心血管疾病的精准治疗跟肿瘤相比，相对进展缓慢。
第一，发病机制不同。心血管疾病基本上是生殖细胞突变导致，肿瘤更多是体细胞突变导致。第二，疾病的研究水平不同。心血管疾病的研究包括分子通路的研究相对比较滞后。
所以，目前在精准治疗方面我们在明确诊断之后，更多的是早期干预以及尽力减少患者猝死，延缓终末期心血管事件的发生。在遗传性心血管疾病诊断和治疗方面，我们还是有很长的路需要走。
在中国，我们可以做这些事：1、积累更多的数据2、寻找新的致病基因3、寻找新的药物靶点
希望有更多的各个行业的人，包括检测、临床、商业实验室等等，能够更多的来关注这个领域，共同推进这个领域的基础研究以及临床诊断。 最后，希望通过这次分享，能让大家了解到这个领域——心血管药物的个体化使用。这是心血管领域很重要的一块，包括叶酸的代谢、硝酸甘油的代谢、高血压的用药指导，这些都是重要的发展方向。这个领域需要我们更多的关注，将其推进到临床一线应用，最终达到精准的目标。精准更广义的理解，不仅仅是增加一个检测，提供更多的信息，还是通过精准诊断在早期干预，真正的降低医疗投入！
周教授:目前，我们的准确率还是相当好的，针对下机数据已形成完善的质控流程，包括基因的覆盖度、每个位点的测序深度，未能覆盖的区域进行一代补齐以及每个突变位点的一代验证。前面我讲了很多的实例，这很好地体现了基因检测的实用性，尤其是像我们心血管病医院经常碰到这些病例，基因检测对医生和患者，包括家系成员都有很好的实用价值。
测序的技术方面，我们现在使用的包括有Life平台和illumina平台，这两个比较主流的二代测序平台。
是否纳入医保确实是一个政策方面的问题，我个人觉得实际上从国家整体政策包括国家现在考虑的所谓大病医保的情况，我们的检测实际上并不是那么昂贵，遗传病都是一次性的检测，不需要反复，这相对减少了后期的治疗费用。还有一点实际上从很多这种经济学的角度来讲，这些检测都是符合卫生经济学原则的，就是我们的检测可以节省整体的医疗费用，这是在很多国家，在很多研究中心已经得到证实的。
提问2：关于阿司匹林的抵抗的基因检测s n p相关位点研究比较多，每家公司检测的都不一样，有些根本找不到相关的证据支持这个现象怎么解释，能大概说一下吗？
周教授：阿司匹林是经常会被大家问到的一点，现在对于抗血小板药物在临床一线的使用是非常重要的，像阿司匹林还有氯吡格雷都是患者，包括在支架术后需要进行常规服用的药物。目前来讲，CYP2C19突变对氯吡格雷代谢的影响是写进指南的，有充足的证据支撑。但是对阿司匹林的抵抗的基因检测目前我们的证据不够，至于刚才群友提到的这个位点，有很多文章发表各种各样其对阿司匹林代谢的影响，但是，总体上来目前讲研究证据是不够的，临床上并不推荐对于阿司匹林代谢用药的检测，如果关注阿司匹林代谢我推荐通过血小板去看阿司匹林的用药效果。
提问3:相比于目前很火的妇幼和肿瘤测序项目，心血管基因测序项目未来道路在哪里？目前的基因公司如何结合临床有效推广？以让自己生存下来！
周教授：群友提到这个是目前的现状。目前在基因诊断市场，无创产前和肿瘤是大家谈论最多的话题，在心血管领域可能稍显沉闷一点。但是面对一个3亿人的市场，我个人觉得心血管检测应该是未来的一个爆发点。
第一点，面对这么庞大发病人群，我们扎扎实实地把遗传性心血管疾病的检测做好；
第二点，对于心血管病的慢病防控需要积累更多的数据，包括结合很多危险因素，以及我们期待有更多研究的进展，真正精准的进行慢病防控；
第三点，就是我们的个体化用药的进展，这不单单是刚才提到的几个药物。随着研究的进展，对于我们很多遗传性心血管疾病靶向药物的出现，今后几年也会是一个增长点，像现在已经在市场上使用的CYP2C19抑制剂（音译），以及后期进行研发的各种新型的降脂药物，包括针对心肌病的一些靶向性的用药这将是今后一个值得期待的方向。 提问4: CYP2C19突变比例如何？氯吡格雷慢性代谢比例如何？现在有多少人会去做检测？替格瑞洛有没有基因多态性的问题？
周教授： 对于氯吡格雷用药的CYP2C19的检测，根据我们的1.5万人群的数据库显示中国人群发生突变的比率是远高于白人和黑人的，中国人群慢代谢的比例，也就是携带两条突变的比率是将近15%，在白人可能是5%到8%的水平，黑人要低于5%，这个角度也可以显示我们对于氯吡格雷的代谢是存在一定问题的。现在根据我们的数据，大概有将近1/3使用氯吡格雷的患者会进行这样一个检测，这个比率还在不断的增高。
替格瑞洛因为它不需要通过CYP2C19的代谢，它可以直接坐落于血小板。目前来说是对于对氯吡格雷代谢不好的患者可以推荐临床上使用替格瑞洛，但是近期也有研究发现，因为对血小板用药不光是对肝脏代谢的影响，还有很多，包括肠道吸收、包括血小板受体这样一些多态性的影响。替格瑞洛是新上市的药物，同样存在一些问题，有很多上市后的效应还没有进行评估。 提问5: 请问是否有对应的基因编辑方法治疗心血管遗传性疾病？
周教授：这个问题非常好，也非常新。目前来讲，对于基因编辑，主要应用于很多血液性疾病，包括血友病，进展的非常快。心血管疾病目前确实还少，因为大家知道心血管疾病是实体性器官的疾病，对于它的编辑确实存在一些技术难点。但是，大家如果关注去年张峰教授发表的新的一个编辑工具，当时使用的就是家族性胆固醇血症（FH）的小鼠模型利用基因编辑进行疾病逆转，这其中很重要的原因就是它可以在肝脏中间做，这相对心血管来讲是更容易实现的。
阜外医院分子诊断中心配备有标准化实验室,分别侧重于临床检测和基础科研，拥有完善的研究平台，包括：单细胞分选平台、核酸测序平台、芯片平台、基础科研平台。
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