后疫情时代mRNA疫苗异军突起， 各大药企逐鹿mRNA蓝海
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新冠疫情自首例确诊感染个案至今已近一年，尽管我国对疫情的防控取得了显著的成效，但从世界范围来看，疫情依然并未得到有效的控制，截至11月30日，全球累计确诊超过6300万例，死亡人数接近150万人，在疫情肆虐之际，各界人士都迫切希望能有一款有效的新冠疫苗诞生。
11月16日，Moderna公司宣布，其新冠肺炎三期试验疫苗mRNA-1273初步试验数据有效性达94.5%。两天后，美国辉瑞制药和德国BioNTech公司合作研发的mRNA新冠疫苗三期临床试验最终数据公布，其有效性达95%，且在65岁以上成年人中的有效率为94%以上。11月20日，辉瑞和BioNTech公司向美国食品药品监督管理局（FDA）申请其针对新冠病毒的mRNA候选疫苗的紧急使用授权，而Moderna公司紧随其后于11月30日成为了第二家将向FDA递交疫苗紧急授权使用申请的疫苗厂商。此外，根据《金融时报》的报道，欧洲药品管理局EMA将在本月考虑是否批准辉瑞&BioNTech的疫苗和Moderna的疫苗上市。一旦EMA审批通过，欧盟27个成员国即可能在年底前开始接种疫苗。与此同时，有消息指出，加拿大政府也可能在本月批准辉瑞的新冠疫苗，与美国和欧盟大致在相同时间批准该疫苗。
作为全球研发进展最快的候选疫苗，这两款mRNA疫苗积极的临床试验数据以及快速的审批进度给全球带来了极大的抗疫信心，在此之前，全球还没有mRNA类疫苗获得批准，随着这两款mRNA疫苗的上市，不仅预示着新冠肺炎的传播能够得到有效控制，还有望改变未来疫苗的研发方式。
值得一提的是，最近国内也有少数企业瞄准了mRNA疫苗这一新兴领域动作频频，就在上周，笔者注意到远大医药与比利时疫苗研发企业eTheRNA Immunotherapies NV (eTheRNA)公司就mRNA技术的研发和生产签署战略合作协议和产品授权协议，引进mRNA相关技术以打造国际领先的mRNA创新药物开发和生产平台，还获得了一款肿瘤产品的独家授权，使得远大医药在该技术早期即介入并进行国内国外双布局。目前来看，mRNA 技术这一赛道尚未形成明显的领先企业优势，远大医药有望凭借科技内核抢夺后期研发成熟、产品上市后的市场先机。
11月29日，远大医药与eTheRNA达成大中华地区独家战略合作及全球创新产品授权协议，双方在中国组建合资公司以搭建独立完整的mRNA技术研发及生产平台，并获得人乳头瘤病毒HPV阳性头颈部癌项目及相关技术在大中华地区的独家授权，这是继远大医药在今年5月份对eTheRNA进行投资后的进一步合作。后续新成立合资公司也将与远大医药正在比利时布鲁塞尔成立的国际研发中心进行紧密合作，形成国际与国内双研发中心互相促进联动发展。作为一家临床阶段的mRNA创新型疫苗技术公司，eTheRNA获得了布鲁塞尔自由大学的TriMix相关技术的全球独家授权。依托于其成熟的mRNA生产工艺及纳米脂质体载体(LNP)技术，eTheRNA建立起具有广泛适用性和拓展性的研发平台，用于肿瘤免疫治疗和感染性疾病疫苗等相关产品的研发。目前，eTheRNA研发管线上进展比较快的项目包括正在欧洲开展1b期临床的针对晚期转移性黑色素瘤的治疗性疫苗项目，以及处于临床前研究的HPV阳性头颈部癌项目等。借由此次合作，远大医药正式进军mRNA疫苗领域，依托于eTheRNA成熟的技术平台及临床阶段的产品，远大医药有望成为国内mRNA领域的领导者。
我们这边也进一步展开看看mRNA疫苗技术的发展历程、作用机制、优势分析，以及国内外头部企业和市场机遇。
一、
mRNA疫苗技术的发展历程
mRNA疫苗是以病原体抗原蛋白对应的mRNA结构为基础，通过不同的递送方式递送至人体细胞内，经翻译后产生抗原蛋白、引发机体特异性免疫反应的疫苗产品。
mRNA疫苗的研究最早可追溯到1990年，Wolff等人发现在被注射含有特定基因的质粒DNA或mRNA的小鼠肌肉组织局部会产生该基因编码的蛋白产物，后续的研究发现，这种被核酸免疫的动物体内会产生针对该核酸编码抗原的特异性免疫反应。但由于mRNA不稳定、在组织内易被降解、细胞吸收率较低等缺陷，其研发进展缓慢，更多的研究依然聚焦在DNA疫苗领域。
21世纪后，随着mRNA合成、修饰和递送技术的发展，mRNA疫苗上述缺陷逐渐得到克服，此后mRNA疫苗的研发重新得到重视。
二、
mRNA疫苗的作用机理
mRNA疫苗是在体外合成的含有编码特定抗原的mRNA序列，将mRNA疫苗注射至机体内，进入机体内的mRNA序列首先需要通过细胞膜进入细胞内，但是由于mRNA序列具有不稳定的结构特征，同时细胞内外均含有较多核酸水解酶，因此需要特殊的保护措施防止mRNA序列被降解，同时还要兼顾提高其跨膜的效率。mRNA疫苗通常以内涵体的形式进入细胞，但要发挥作用需要进入细胞质内，因此需要从内涵体中释放并避免过早被降解，其翻译表达过程也需要一些工具的调节。
目前的mRNA疫苗有两种形式：传统的mRNA疫苗和自我扩增型mRNA疫苗。前者的开放阅读框（open reading frame，ORF）只含有编码抗原的基因，而后者的ORF不仅包含编码抗原的基因，还包括RNA扩增需要的非结构蛋白，可以使mRNA进行扩增的同时增加目的抗原的表达量。除ORF外，两种疫苗均含有由5’端非翻译区（untranslated region，UTR）、3’端非翻译区、5’端帽子结构（Cap）和3’端多聚A尾结构（Poly-A），这些结构在增强mRNA稳定性的同时提高了mRNA翻译的准确性和效率。
除了上述结构修饰可以大大增强mRNA的稳定性，脂质体载体对mRNA疫苗的稳定性和翻译效率同样起着不可忽视的作用。递送载体可分为病毒载体和非病毒载体。病毒载体本身具有免疫原性，以其为载体可能会使机体产生干扰抗体，影响mRNA疫苗的使用；非病毒载体中以脂质体应用的最为广泛，脂质体在mRNA疫苗的递送中主要有以下优势：（1）脂质体为囊状，可以将mRNA包裹在空腔中，避免被核酸水解酶降解；（2）脂质体性状与细胞膜相似，可以提高mRNA进入细胞的效率；（3）脂质体可以促进mRNA从内涵体中释放至细胞质中；（4）易于量化生产。
三、
mRNA疫苗的优势分析
相比传统疫苗，mRNA疫苗制备工艺简单、成分明确、无需细胞培养或动物源基质、生产周期仅有40天左右（传统疫苗生产周期5-6个月）、成本低，产生的抗体特异性高、安全性高、不仅可以作为预防性疫苗，还可以作为治疗性疫苗。相比DNA疫苗，mRNA疫苗保持了DNA疫苗能够表达胞内抗原的优点，同时克服了其免疫原性低、可能产生抗载体的非特异性免疫的缺点，且没有整合到宿主DNA的风险。
四、
国外mRNA疫苗头部企业
现在全球已经有多家企业在进行mRNA疫苗的研发，其中较为领先的是Moderna、BioNTech、CureVac。
Moderna一直专注于mRNA相关药物和疫苗的研发，现共有24个候选药物/疫苗，治疗领域涵盖了感染性疾病、肿瘤免疫治疗、罕见病、心血管疾病和自身免疫疾病等，12个已经进入临床阶段。文章开头所提到的新冠肺炎三期试验疫苗mRNA-1273就是该公司目前进展最快的项目。
BioNTech也是全球领先的mRNA药物和疫苗研发企业，公司拥有四大技术平台，mRNA疗法平台就是其中一个，其余3个平台为细胞和基因治疗平台、蛋白质疗法平台和小分子治疗平台，目前主要关注肿瘤、罕见病和感染性疾病等领域，mRNA药物/疫苗共19个，其中7个进入临床阶段。
CureVac一直专注于mRNA药物/疫苗的研发，全球首家建立符合GMP标准的RNA生产线的公司，主要关注肿瘤、感染性疾病和罕见病。目前有12个候选药物，3个进入临床阶段。
图1 三家国际头部企业的部分研发管线进度
图片来源：笔者根据公开资料绘制
尽管国内mRNA疫苗的研究落后于国外，但依然出现了一些新兴的研究mRNA的企业，这其中就有斯微生物、艾博生物等。
五、
mRNA的应用前景和市场机遇
从理论上讲，只要对mRNA进行适当的编码改造，就可以使其合成任何一种蛋白，因此，如果mRNA的稳定性和递送问题能够得到令人满意效果，那么除了用作疫苗，针对传统疫苗无效的多种新型病毒、癌症、代谢性疾病等，mRNA疫苗均有广阔的应用前景。
根据Market Study Report LLC的测算，预计全球mRNA预防性和治疗性疫苗的市场规模在2020年至2025年的年复合增长率为32.0％，预计到2025年将由2019年的19.7亿美元增至59.8亿美元。
疫苗行业特点是进入壁垒高，行业本身以品种为主要看点，新型疫苗有望开启新一轮成长通道、带来新的增量。未来国内疫苗行业发展趋势将从预防性疫苗转移到治疗性疫苗的开发，如肿瘤治疗性疫苗。中国疫苗行业各方面正向全球市场看齐，质量提升和产品创新是未来必经成长路线，而国内几家着力布局mRNA新型疫苗赛道的企业若能通过自主研发或借力国际先进成果实现关键技术性突破并顺利推进人体临床，mRNA疫苗本土蓝海市场的成长空间有望呈现几何倍数增长。
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作者 | 游博士
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