【重磅发布】肿瘤是一种代谢性疾病
本文来源：石汉平.《肿瘤代谢与营养电子杂志》2018.5（2）：111-117.
肿瘤的生物学本质是什么？是遗传性疾病还是代谢性疾病？这个问题是决定肿瘤治疗方向的重大问题，对这个问题的认识历史上有过反复。研究发现人类有1000种肿瘤相关基因，其中癌基因大约250种，抑癌基因约700种，其中绝大多数在细胞代谢中发挥关键作用，主要涉及5条代谢途径：（1）有氧糖酵解（aerobic glycolysis）、（2）谷氨酰胺分解（glutaminolysis）、（3）一碳代谢（one-carbon metabolism）、（4）磷酸戊糖通路（pentosephosphate pathway）及（5）脂肪酸从头合成（de novo synthesize fatty acids）。代谢物组学（metabolomics）及肿瘤代谢产物（oncometabolites）研究发现，上述5条代谢通路使肿瘤细胞由单纯的产生ATP转变为产生大量氨基酸、核苷酸、脂肪酸以及细胞快速生长与增殖需要的其他中间产物，这些代谢产物反过来服务于上述代谢通路，从而促进肿瘤生长、抑制肿瘤凋亡。因此，本文认为肿瘤是一种代谢性疾病，我们应该据此调整肿瘤的治疗策略与方向，肿瘤营养与代谢调节治疗应该也必将成为肿瘤治疗的主战场。鉴于肿瘤细胞的高度代谢适应性，遭遇任何应激伤害时会自动切换或启用其它通路，所以肿瘤代谢调节治疗应该联合阻断或调控多个代谢途径。
肿瘤的疾病本质是什么？对这个问题的认识历史上有过反复。1927年，Otto Warburg观察到肿瘤细胞消耗200倍与正常细胞的葡萄糖，表现出显著不同的代谢表型。基于Otto Warburg的影响，1950-1960年代发现的抗肿瘤药都称为“抗代谢剂”，1970年代前，肿瘤也被认为是一种代谢性疾病[1]。随着1970年Otto Warburg的逝世、1971年癌基因的发现，绝大多数研究人员开始转变观念，认为肿瘤是一种基因性疾病[1]，不再认为是一种代谢性疾病。
1970年以来，人类在肿瘤基因研究上做了大量工作，发现人类有1000种肿瘤相关基因，其中癌基因（即致癌基因）大约250种，抑癌基因约700种；细胞只需要2-3个上述基因突变即可成癌，据此推算肿瘤有100万种以上的基因表型（genotypes）[1]。进一步观察发现，绝大多数癌基因及抑癌基因在细胞代谢中发挥关键作用，癌基因的激活和抑癌基因的失活促进代谢重编程[2]，主要涉及5条代谢途径：
（1）有氧糖酵解（aerobic glycolysis）
（2）谷氨酰胺分解（glutaminolysis）
（3）一碳代谢（one-carbon metabolism）
（4）磷酸戊糖通路（pentosephosphate pathway）
（5）脂肪酸从头合成（de novo synthesize fatty acids）
这5条代谢通路使肿瘤细胞由单纯的产生ATP（能量）转变为产生大量氨基酸、核苷酸、脂肪酸及细胞快速生长与增殖需要的其他中间产物。
重新发现肿瘤是一种代谢性疾病在于最近5年，主要归功于代谢物组学（metabolomics）的可达性（accessibility）增加以及通过代谢物组学发现的肿瘤代谢产物（oncometabolites），后者的堆积可以诱导或维持肿瘤生长与转移。第一个被发现的肿瘤代谢产物是2-羟基戊二酸盐（2-hydroxyglutarate）[3]，它间接改变组蛋白甲基化方式（histonemethylation patterns），最终不可避免地导致肿瘤发生，在脑胶质瘤中浓度很高。其他肿瘤代谢产物包括延胡索酸（肾细胞癌）、琥珀酸（副神经节瘤）、肌氨酸（前列腺癌）、甘氨酸（乳腺癌）、谷氨酰胺（myc-依赖肿瘤）、天冬酰胺酸（白血病）、胆碱（前列腺癌、脑瘤，乳腺癌）、丝氨酸（多数肿瘤）、葡萄糖（多数肿瘤）、乳酸（l多数肿瘤）及多胺（多数肿瘤）。所有上述肿瘤代谢产物都起源于或者服务于有氧糖酵解、谷氨酰胺分解、一碳代谢、磷酸戊糖通路及脂肪酸从头合成等代谢通路。
正常细胞在氧气充足条件下，主要通过氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）供能，在细胞浆内将葡萄糖变为丙酮酸，后者进入线粒体内变为乙酰CoA、经三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle，TCA）产生CO2及能量；氧气不足时，主要通过糖酵解供能，丙酮酸在细胞浆内变为乳酸。与正常细胞相比，肿瘤细胞摄取葡萄糖更多，但是通过OXPHOS利用葡萄糖更少，即使在氧气充足条件下也主要依靠糖酵解途径、不完全氧化葡萄糖供能，是为有氧糖酵解（aerobic glycolysis）。
进一步研究发现，肿瘤细胞表现出双重代谢特性（dual metabolic natures），即糖酵解（glycolytic phenotype，Warburg效应）和非糖酵解表型（nonglycolytic phenotype）[4-6]。正常条件下，肿瘤细胞表现为糖酵解表型；乳酸中毒条件下，肿瘤细胞表现为非糖酵解表型。葡萄糖充足时，肿瘤细胞开始糖酵解，并产生乳酸，乳酸堆积，导致乳酸中毒，这是Warburg效应的必然结果。乳酸中毒使细胞液酸化、pH值下降，进而减少糖酵解通量（glycolytic flux）、抑制糖酵解酶活性，最终削弱糖酵解[6]。葡萄糖供给减少、乳酸中毒条件下，肿瘤细胞通过糖酵解表型向非糖酵解表型的转化，下调葡萄糖有氧糖酵解速率，减少有氧糖酵解，并通过向OXPHOS转变，上调葡萄糖有氧氧化、提高葡萄糖利用效率，从而维持细胞增殖[4-6]。Wu H等人在肿瘤细胞体外实验中发现[6]：正常（无乳酸中毒）时，有氧糖酵解与OXPHOS分别产生总能量的23.7%–52.2%与47.8%-76.3%；乳酸中毒时，有氧糖酵解与OXPHOS分别产生总能量的5.7%-13.4%与86.6%-94.3%。说明乳酸中毒可以促进肿瘤细胞从有氧糖酵解向OXPHOS表型转化。
Pavlides S等[7]人研究发现，部分肿瘤存在双相代谢模式（two-compartment tumor metabolism），称为反Warburg效应（reverse Warburg effect）或代谢偶合（metabolic coupling）。在肿瘤代谢双相模型中，上皮肿瘤细胞诱导周围基质成纤维细胞产生Warburg效应，使成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，通过有氧糖酵解肌成纤维细胞产生大量乳酸及丙酮酸等能量代谢产物，进而转运给上皮肿瘤细胞，进入肿瘤细胞线粒体内，为TCA循环提供燃料，通过OXPHOS7产生大量ATP，促进肿瘤细胞增殖、抵抗凋亡[9,8]。肿瘤的双相代谢可能是化疗抵抗、治疗失败的原因，也可以解释部分肿瘤细胞高线粒体呼吸、低糖酵解率的矛盾现象[4,7,8]。该模式表明肿瘤细胞和周围的成纤维细胞存在宿主-寄生关系（host-parasite relationship）[7]或代谢偶合。
该代谢偶合包括两个层面：
（1）成纤维细胞与肿瘤细胞的代谢偶合；
（2）肿瘤细胞内有氧糖酵解与OXPHOS的偶合。
谷氨酰胺分解是指谷氨酰胺水解为谷氨酸、天冬氨酸、丙酮酸、乳酸、丙氨酸、柠檬酸及CO2的一系列生物化学反应。首先，在谷氨酰胺酶（glutaminase，GLS）作用下，谷氨酰胺脱氨产生谷氨酸及氨；然后，在谷氨酸脱氢酶（glutamate dehydrogenase，GDH）或在转氨酶作用下产生α-酮戊二酸（alpha-ketoglutarate，α-KG）、并将α-酮酸（α-keto acids）转变为相应的氨基酸[9,10]。
由于Warburg效应，肿瘤细胞通过线粒体供能减少。但是，出于自身快速增殖的需要，肿瘤细胞对生物合成前体（biosynthetic precursors）及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）的需求大量增加，而它们主要来源于TCA循环。为了满足需要，肿瘤细胞常常依赖谷氨酰胺分解，来维持TCA循环、提供生物合成前体及NADPH [11,12]。谷氨酰胺通过转运蛋白如SLC1A5和SLC7A5进入细胞，在GLS、GDH及其他酶的作用下，转化为谷氨酸，进而转化为α-KG：（1）为细胞呼吸提供底物，通过TCA循环产生ATP；（2）提供氮、硫及碳架，为其他生物大分子如核苷酸、蛋白质及己糖胺的合成、为肿瘤细胞的生长和增殖提供必需的生物合成前体。此外，谷氨酰胺分解还在氧化还原平衡、mTOR信号、凋亡及自噬中发挥重要作用[12,13]。以C.968抑制谷氨酰胺分解，可以显著抑制肿瘤细胞生长[14]。
谷氨酰胺分解以两种截然不同、但是相互关联的方式：
（1）促进细胞增殖
（2）抑制细胞死亡，促使肿瘤生长[13]。
谷氨酰胺分解的主要功能是为TCA循环提供中间代谢物，维持细胞生长。同上所述，谷氨酰胺分解产生α-KG、补充TCA循环所需，不仅仅为其他生物合成通路提供中间产物，还产生能量。谷氨酰胺通过为嘌呤、嘧啶提供氮，参与核苷酸生物合成，还促进己醣胺、某些非必需氨基酸合成。在缺氧或线粒体功能缺陷时，肿瘤细胞通过还原羧基化（reductive carboxylation）、利用α-KG 生产柠檬酸，后者对脂类合成至关重要。谷氨酰胺分解介导溶酶体易位（lysosomal translocation）、进而激活mTORC1，调节肿瘤细胞生长与增殖，从而促进肿瘤生长[15]。谷氨酰胺分解同时参与很多代谢过程和信号通路，抑制细胞死亡。肿瘤细胞生长过程中经常遇到各种各样的应激信号如活性氧家族（reactive oxygen species，ROS）、营养素缺乏，此时，肿瘤细胞必需接通或启用自己的信号通路，以适应应激环境。谷氨酰胺促进谷胱甘肽（glutathione，GSH）及NADPH产生，二者是体内强大的还原系统，从而参与维持ROS的内稳定，防止ROS过量。研究发现，适量的ROS促进亲癌基因变异（pro-oncogenic mutations），促进肿瘤形成，并通过促进细胞增殖和分化，促进肿瘤生长；过量的ROS不可避免地对蛋白质、脂类及核苷酸产生氧化损伤，导致肿瘤死亡[16]。谷氨酰胺分解产生的延胡索酸在控制氧化应激中发挥重要作用，机制包括上调ROS清除酶----谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase 1、GPx1）、激活Nrf2抗氧化信号。综上所述，谷氨酰胺分解通过多种机制维持氧化还原内稳定（redox homeostasis），抑制细胞死亡[13]。
含一个碳原子的基团称为一碳基团或一碳单位（one carbon unit），也称甲基（methyl groups），体内的一碳单位有甲基（-CH3，methyl）、甲烯基（-CH2，methylene)、甲炔基（-CH=，methenyl）、甲酰基（-CHO，formyl）及亚氨甲基（-CH=NH，formimino）等，它们分别来自甘氨酸、组氨酸、丝氨酸、色氨酸、蛋氨酸等。
细胞产生一碳单位的通路有：
（1）丝氨酸代谢到甘氨酸
（2）甘氨酸清除系统（glycine cleavage system、GCS）
（3）胆碱及其它氨基酸代谢
一碳代谢（one-carbon metabolism）包括叶酸和蛋氨酸两个循环，从而使细胞产生一碳单位，并利用它们合成重要的合成代谢前体（anabolic precursors）及甲基化反应[17]。
四氢叶酸（Tetrahydrofolate，THF）是从食物中的叶酸合成的，是一种通用的一碳单位受体，是一碳单位代谢的辅酶。THF接受来源于氨基酸如丝氨酸和甘氨酸的一碳单位，形成甲基化THF，后者有几种不同结构、可以相互转变的形式，包括甲酸基THF（formyl-THF）、甲基THF（methyl-THF）及亚甲基THF（methylene-THF），它们分别为嘌呤合成、蛋氨酸循环通路（methionine recycling pathway，通过同型半胱氨酸甲基化）、胸苷酸合成提供一碳单位，从而维持肿瘤细胞的生长与增殖。
一碳单位控制核苷酸、某些氨基酸、S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）、谷胱甘肽以及其它对肿瘤细胞快速增殖有重要作用的细胞过程。此外，一碳代谢还提供ATP、NADPH，调控能量平衡[17]。由此可见，一碳代谢不仅仅为生物合成所需的各种受体分子分配碳原子，而且为表观遗传和氧化还原状态调谐营养素状况。一碳代谢的调控可以在不同层面上进行，如转录水平、mRNA表达及分流代谢通量[18]。
减少食物中的叶酸或使用抗叶酸制剂如甲氨蝶呤（methotrexate）抑制二氢叶酸还原酶（dihydrofolate reductase，DHFR）阻断叶酸合成THF，均可以减少THF。由于一碳单位不能游离存在，通常与THF的N5、N10位结合而转运或参加生物代谢，减少了THF，一碳单位失去了载体，细胞不能得到足够的一碳单位，嘌呤、嘧啶等核苷酸合成受阻，DNA、RNA合成障碍，肿瘤细胞的生长及增殖得到抑制[16,17]。一碳代谢还受代谢通路的其它辅酶调节，最近研究发现，细胞周期可以调控一碳代谢[19]。
磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway，PPP)）是除糖酵解、TCA循环之外的另一种葡萄糖氧化分解方式，在胞浆中进行，所有中间产物均为磷酸酯。PPP分为氧化和非氧化两个阶段：第一阶段，氧化阶段：葡萄糖经脱氢、脱羧变为磷酸戊糖（5-磷酸核酮糖，由6碳糖变为5碳糖）。第二阶段，非氧化阶段：磷酸戊糖经几种不同碳数的糖的转化，最终重新合成己糖（6-磷酸果糖，由5碳糖变为6碳糖）。总反应式为：
6G6P+12NADP++7H2O → 5F6P + 6CO2+Pi+12NADPH+12H+
该途径的主要特点是葡萄糖直接氧化脱氢和脱羧，不必经过糖酵解和TCA循环，脱氢酶的辅酶不是NAD+而是NADP+。PPP的3个任务是产生（1）NADPH：参与GSH生成、清除ROS、维持氧化还原稳态；参与脂肪酸合成，而不是传递给O2；（2）磷酸戊糖（磷酸核糖），参与核糖核苷酸的生物合成；（3）己糖（6-磷酸果糖），参与糖酵解[20]。PPP过程无ATP的产生和消耗。PPP是红细胞NADPH的唯一来源。
研究发现，多种肿瘤细胞内PPP相关蛋白表达增加[21]，流向PPP的葡萄糖通量明星升高。亲癌信号通路如PI3K/Akt、Ras及Src的高度活化，通过翻译后机制，促进葡萄糖6-磷酸脱氢酶（glucose 6-phosphate dehydrogenase，G6PDH）的激活，对葡萄糖6-磷酸（glucose 6-phosphate，G6P）进行脱氢，从而启动PPP[22]。PPP升高是肿瘤细胞区别于正常细胞的一个显著特征。对肿瘤细胞而言，PPP最重要的作用是产生NADPH，维持氧化还原稳态，防止氧化损伤、保护肿瘤细胞[20]。 氧化应激、电离辐射及化疗导致体内ROS水平升高，激发肿瘤细胞的适应性反应，上调PPP活性[23]，产生NADPH，减低ROS水平，从而削弱了上述抗肿瘤治疗的效果。
PPP可以因应不同的需求而产生多种产物，分为两相或两支，氧化支路和非氧化支路。氧化支路产生NADPH及核糖核苷酸，包括G6PDH 、6-磷酸葡萄糖酸内酯酶（6-phosphogluconolactonase，6PGL） 及6-磷酸葡糖酸脱氢酶（6-phosphogluconate dehydrogenase，6PGDH）催化的3个不可逆反应[24]。非氧化支路包括一系列可逆反应，招募糖酵解中间产物如6磷酸果糖（fructose-6-phosphate，F6P）、甘油醛-3-磷酸（glyceraldehyde-3-phosphate，G3P），转化为磷酸戊糖（pentose phosphates，PP），反之亦然。转羟乙醛酶（Transketolase，TKT）及转二羟丙酮基酶（transaldolase，TALDO）是调节非氧化支路的两个主要酶[24]。
抗肿瘤药物耐药或抵抗常常伴随氧化支路PPP活性升高，G6PDH及GSH活性增强就是药物抵抗时氧化支路活性升高的标志，以脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA)或6-氨基烟酰胺（6-aminonicotinamide，6-AN)抑制氧化支路PPP的第一、二步反应，可以成功扭转药物抵抗[25]。非氧化支路PPP不参与化疗诱导ROS升高后的解毒，但是，一些DNA损伤药物如5-FU的抵抗，常常伴随非氧化支路PPP活性升高。有研究发现5-FU耐药结肠癌，其TKT活性增强[26]。所以，以PPP为靶点的抗肿瘤治疗应该根据PPP氧化情况而调整。另外一面，某种治疗抵抗诱导的PPP升高，可能驯化细胞对另外一种治疗敏感。如氧化支路PPP活跃诱导的NADPH升高可以驯化肿瘤细胞对蒽环类药物如阿霉素敏感。蒽环类药物经细胞色素 p450 还原酶代谢产生自由基，发挥毒性作用[27]。NADPH是细胞色素p450的辅酶，PPP升高导致的NADPH升高使肿瘤细胞对阿霉素敏感。阿霉素耐药的MCF-7细胞其G6PDH、PPP活性低于阿霉素敏感细胞[28]。
以乙酰CoA为原料合成不超过16碳饱和脂肪酸的过程，称为脂肪酸从头合成，它不是脂肪β-氧化的逆反应。总反应式如下：
8乙酰CoA+7ATP+14NADPH2→软脂酸+7ADP+7Pi+14NADH++8CoA+6H2O
脂类（lipid）包括甘油三酯、甘油磷脂、胆固醇及鞘脂等，甘油三酯主要作为能量储存，甘油磷脂、胆固醇及鞘脂一起构成生物膜的主要成分，脂类作为第二信使、激素在信号传导中发挥作用[29]。所有上述脂类都部分起源于乙酰CoA 、多数含有脂肪酸。脂类代谢重编程是新近发现的肿瘤特征，肿瘤为了维持自身快速增殖，需要合成大量生物膜及信号分子，脂类摄取、储存、脂肪酸合成因此增加，碳原子从产生能量转向脂肪酸合成。作为合成材料的脂肪酸有外源性及内源性两个来源，前者指食物，后者指从头合成。多数正常人类细胞倾向于依靠外源性食物，肿瘤细胞则主要依靠内源性从头合成[30]。但是也有部分肿瘤细胞仍然主要从外源途径摄取脂肪酸。
脂肪酸通过脂肪酰基CoA合成酶 （fatty acyl CoA synthetases）、CoA共价修饰（covalent modification）激活后，才能进入生物活性池（bioactive pool），进入生物活性池后，脂肪酸与甘油或胆固醇骨架酯化，分别产生甘油三酯及胆固醇酯（sterol esters，SEs），储存在脂滴（lipid droplets，LDs）中。细胞内的脂肪酸有多个去路，包括生物膜、储存及信号分子或作为能量来源氧化成CO2[31]。
由于肿瘤细胞对脂肪酸的高度依赖性，而且肿瘤细胞主要靠从头合成获得脂肪酸，所以锚定脂类代谢通路、特别是脂肪酸合成通路、减少脂肪酸供给是一个前景光明的抗肿瘤治疗策略，具体可以通过下列途径实现：
（1）阻断脂肪酸合成，
（2）阻断脂肪酸合成基因的表达，
（3）通过氧化促进脂肪酸降解，
（4）促进脂肪酸储存，
（5）抑制储存脂肪酸的释放[31]。
最近研究发现[32]，二甲双胍通过抑制芳香化酶，可以显著抑制肿瘤生长，为脂类代谢干预治疗肿瘤提供了有力的佐证。
肿瘤的生物学本质是什么？是遗传性疾病还是代谢性疾病？这个问题是决定肿瘤治疗方向的重大问题。1950年以来，美国肿瘤的调整死亡率只下降了5% [33]，III、IV期肿瘤患者的生存率在过去40年间之所以没有显著改善[33]，可能也与这个问题有关。基于上述讨论，笔者认为肿瘤是一种代谢性疾病，PET-CT的发明、大剂量维生素C、二甲双胍、二氯乙酸及生酮饮食等的应用就是最好的佐证。因此，我们应该据此调整肿瘤的筛查、诊断、尤其是治疗策略，肿瘤营养与代谢调节治疗应该也必将成为肿瘤治疗的主战场。由于肿瘤细胞的高度代谢适应性，当任何一条代谢通路遇到障碍时，肿瘤细胞会自动切换或启用其它通路，从而逃避应激损害，所以，肿瘤代谢调节治疗应该联合阻断或调控多个代谢途径。
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