厦门大学黄培强课题组：镍催化N-酰基吡咯型酰胺在温和条件下直接酯化
厦门大学黄培强课题组采用双-(1,5-环辛二烯)镍/2,2’-联吡啶(5 mol%)催化体系实现了N-(烷基和芳基)酰基吡咯型酰胺与伯、仲醇在温和条件下(室温，1 h)的高效酯化反应。通过提高催化剂用量(10 mol%)，延长反应时间(18 h), 或提高反应温度(50 °C/80 °C), 该反应可以拓展到复杂的和大位阻的N-酰基吡咯(N-酰基吡唑、N-酰基吲哚)以及官能化的伯醇和仲醇。对所有的例子，只需要1.5 倍当量的醇。该反应可以选择性地醇化Gregory C. Fu、Eric Meggers、张绪穆、侯雪龙教授等采用不对称方法学合成的手性酰胺而免于手性中心的外消旋化。
酰胺是有机化学中一类高度稳定和多用途的化合物。将酰胺转化为其它的官能团在有机合成、医药化学和制药业中有许多需求。然而，由于酰胺高稳定性，目前的合成方法需要多步转化或苛刻的反应条件。近年来，酰胺直接转化吸引了科研人员广泛关注，且发展了诸多温和、高效的C-C键形成方法（参阅：化学学报,2018：76，357）。
2015年，Garg和Houk等人报道了首例基于金属催化、酰胺C-N键活化的N-芳基芳香叔酰胺转化为芳香酯的方法(图1, a)（Nature, 2015, 524: 79)。该突破与其他采用廉价金属镍催化的转化一起入选C&EN News 评选的2015年化学领域最受瞩目的研究成果之一。然而，该方法的底物局限于芳香叔酰胺。他们尝试将底物范围拓展到脂肪（烷基）叔酰胺未获成功。为此，对于脂肪仲酰胺，他们发展了通过引入第二个酰基（Boc）形成酰亚胺然后进行催化酯化的两步法(Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55: 15129)。而通过催化C-N键活化, 在温和条件下直接醇解脂肪（烷基）叔酰胺仍是一个未解决的难题。
N-酰基吡咯(A)、N-酰基吡唑(B)、N-酰基吲哚(C)和N-酰基吲哚啉(D)作为一类杂环叔酰胺(图1, b)，被广泛应用于有机合成，特别是不对称合成。基于此类酰胺独特的反应性，黄培强教授课题组开展了该类酰胺的催化转化研究。2017年，他们发展了镍催化的N-酰基吡咯型酰胺与有机硼试剂的交叉偶联反应合成酮的方法（Chem. Commun., 2017, 53, 12584）。但目前关于N-酰基吡咯类酰胺的催化醇解，只有3例报道，且均有较大的局限性。因此，需要发展一种具有普适性、经济、高化学选择性地将N-酰基吡咯类酰胺转化为酯的方法。
本文中，黄培强课题组报道了一种使用价廉、稳定性好的2,2’-联吡啶为配体的叔杂环酰胺的镍催化酯化方法(图1,c)，该法同时适用于芳香和脂肪酰胺。
图1 (a) 首次镍催化的酰胺酯化；(b) 多用途的N-杂环叔酰胺；(c) 本工作
经过条件筛选，作者首先确定了N-苯甲酰基吡咯(1a)甲醇解的优化条件：以5 mol%的双-(1,5-环辛二烯)镍/2,2’-联吡啶组合作为催化剂，1.5当量的甲醇作为亲核试剂，以甲苯作为溶剂，在室温下反应1小时。在最优条件下，作者接着考察了芳香酰胺的底物范围(表1)。该反应可容忍给电子基团和吸电子基团。此外，含有官能团硝基和甲酯基的苯甲酰胺分别能顺利的进行甲醇解和乙醇解反应，以高产率(92%和94%)得到相应的产物3i和3jb，显示该反应具有良好的官能团容忍性和化学选择性。
接下来，作者考察了脂肪族酰胺的底物范围(表2)。在标准条件下，脂肪族酰胺1n-1r能以出色的产率得到相应的酯3o-3r。含有酯基的脂肪酰胺(1s)的醇解需要较长的反应时间(18 h)，产率为76%。当提高催化剂/配体的量到10 mol%, 延长反应时间或提高温度(rt, 5 h, 1t; 50 °C, 3 h,1u), α-支链脂肪酰胺1t和大位阻的金刚烷酰胺1u均能以较高的产率得到相应的甲酯化产物3t和3u。含有酮羰基的酰胺1v(非甾体类抗炎药物洛索洛芬的酰胺衍生物)和含有烯酮片段的复杂酰胺底物1w(黄体酮的酰胺类似物)分别以93%和64%的产率得到相应甲酯产物3v和3w。
a) Isolated yield.
表2 脂肪族N-酰基吡咯的拓展a)
随后，作者考察了吡咯酰胺1a与其他醇的酯化反应 (表3)。采用10 mol%的催化剂，该反应可以拓展到其他的一级醇(EtOH, n-PrOH, BnOH, 金刚烷甲醇(2k))和二级醇(环己醇)。各种官能化的醇，如香叶醇(2f)、N-Boc-L-氨基丙醇(2g)、色醇(2h)、3-丁炔-1-醇(2i)和N-Boc (±)3-羟基吡咯烷(2j)也能顺利反应，以良好到优秀的产率生成了相应的酯3ab-3ag。值得提出的是，芳香酰胺1a的香叶醇醇解和烷基酰胺1o的色醇醇解反应，均可在克级规格下进行。
a) Isolated yield; b) T = 80 °C, 18 h; c) T =50 °C, 1 h; d) T = 100 °C, 18 h.
为了展示该方法的合成价值，作者还将其应用于转化其他合成方法学合成的杂芳基酰胺（表4）。2010年，Fu小组发展的一种不对称Suzuki交叉偶联反应，高对映选择性的合成了α-芳基-N-酰基吲哚啉。作者选用了其中产物(S)-4的外消旋形式 (±)-4，通过DDQ氧化，首先转化为N-酰基吲哚(±)-1ab，随后，通过本文方法高效地转化为甲酯产物3al。同样地，手性N-酰基吡唑1ac和1ad（张绪穆对映选择性催化氢化产物），1ae（Meggers烷基自由基对烯烃的对映选择性加成产物），以及1ap（候雪龙的对映选择性钯催化乙烯基环氧化合物与α,β-不饱酮的[3+2]环加成产物）均可顺利进行酯化反应。
表4 不对称合成方法学合成的手性酰胺的催化酯化
最后，作者根据Garg和Houk小组的计算结果，描绘了镍催化醇解N-酰基吡咯型叔酰胺的可能机理(图2)。
图2 镍催化醇解N-酰基吡咯型叔酰胺的可能机理
相关研究成果近期在线发表于Science China Chemistry2020年第3期. 博士生陈航和硕士生陈东煌分别为文章第一和第二作者。详细内容见: Chen H, Chen DH, Huang PQ. Ni-catalyzed direct alcoholysis of N-acylpyrrole-type tertiaryamides under mild conditions. Sci. China Chem. 2020, 63, 370-376.
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作者简介
黄培强，厦门大学教授，博士生导师。1982 年毕业于厦门大学化学系，1987 获法国南巴黎大学博士学位。中科院上海有机化学研究所博士后。英国皇家化学会 Fellow (2006年)。1996年获国家自然科学基金委“杰出青年”科学基金。入选新世纪百千万人才工程国家级人选(2006年)。先后担任 Eur. J. Org. Chem., Curr. Org. Synth., Sci. China: Chem., Chin. J. Chem., 化学学报, Chin. Chem. Lett. 等刊物编委或国际顾问委员，《有机化学》副主编。主要从事有机合成方法学、天然产物全合成及化学生物学研究。
黄培强教授课题组主页: https://huangpeiqiang.xmu.edu.cn/