西北大学栾新军教授课题组:羟胺作为双功能单氮源的Pd(0)催化邻溴(或氯)联苯的双胺化反应
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(图片来源:Science China Chemistry)
在之前报道的反应条件下,作者首先对邻溴联苯与2a的反应进行探索,实验结果表明该反应体系并不适用于邻溴联苯。作者认为可能是因为胺化试剂2a的反应活性较高因而与邻溴联苯1a的反应性不匹配。基于此,作者考虑使用邻溴联苯与反应活性更低的胺化试剂2b进行反应,并以11%的收率得到双胺化产物3a(图1)。
图1. 反应探索
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通过优化反应条件,作者以71%的收率得到了目标双胺化产物(图2)。为了进一步提高反应的效率,作者对胺化试剂进行详尽的电性效应和位阻效应的考察,最后发现以2i作为双胺化氮源能够以令人满意的收率得到目标产物3a(图3)。
图2. 条件优化
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图3. 胺化试剂的优化
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在最优的反应条件下,作者考察了邻溴联苯底物的适用范围(图4)。研究发现,该反应体系适用于各种含供、吸电子基团的联苯底物,并且杂环和双卤取代的联苯化合物也可以顺利得到目标产物。此外,具有生物活性的片段也可以被引入反应,顺利生成双胺化产物3an-3aq。
图4. 邻溴联苯底物的拓展
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同时,在这一反应体系下,吲哚产物3ar也可以顺利生成(图5)。
图5. 吲哚产物3ar的生成
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考虑到芳基氯化物来源更加广泛且更加便宜,作者考察了邻氯联苯的双胺化反应,在对反应条件和胺化试剂进行精细调控之后成功实现了其[4+1]环化反应。并且这一新的反应体系同样能够兼容含供、吸电子基团的邻氯联苯底物(图6)。
图6. 邻氯联苯底物与胺化试剂的反应
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为了进一步展示这一双胺化反应的实用性,作者利用该体系在一步反应中成功合成了抗艾滋病药物Clausine V和Glycoborine。同时,使用相同的策略也可以实现治疗高血压的药物Carvedilol和治疗呕吐的药物Ondansetron的关键中间体的高效合成(图7)。
图7. 反应的应用
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为了更好地理解反应机理,作者进行了一系列的控制实验(图8)。实验结果表明反应中C-X键的氧化加成优先于胺化试剂中N-O键的氧化加成;同时,排除了反应中可能的中间体17以及4a。进一步的实验表明反应可能经历五元环钯的过程。平行KIE实验结果表明对于邻溴联苯参与的反应,C-H键活化步骤可能是反应的决速步;而对于邻氯联苯参与的反应,则不能得出这一结论,作者认为C-Cl键的氧化加成可能是反应的决速步。
图8. 控制实验
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基于控制实验以及之前的文献报道,作者提出了可能的反应机理(图9)。首先Pd(0)氧化加成到C-X键之间,生成关键中间体B;之后经由氮宾插入或者亲电胺化过程生成中间体D;最后还原消除给出产物3a,同时再生Pd(0)参与下一催化循环。
图9. 反应机理
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相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。博士研究生丁品、韩凌博和硕士研究生白佳星为文章的共同第一作者,刘晶晶副教授和栾新军教授为通讯作者。详细内容见:Pin Ding, Lingbo Han, Jiaxing Bai, Jingjing Liu, Xinjun Luan. Fine-Tuning Hydroxylamines as Single-Nitrogen Sources for Pd(0)-Catalyzed Diamination of o-Bromo(orChloro)-biaryls. Sci. China Chem. 2022, DOI: 10.1007/s11426-021-1202-9.
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