1,3-共轭二烯化合物作为一类多功能合成子，被广泛应用于有机合成中。一些著名的人名反应，如Diels-Alder环加成反应、周环反应等均是以1,3-共轭二烯为原料启动的。不仅如此，1,3-共轭二烯还被广泛应用于天然产物和生物活性分子的制备中，因为一些药物分子或者天然产物就含有立体专一的1,3-共轭二烯骨架（图1A）。正是由于这类化合物独特的反应特性及广泛用途，1,3-共轭二烯的合成备受关注。有机合成化学家们对1,3-共轭二烯化合物的构建进行了大量的研究，比如烯烃化、复分解反应以及偶联反应等。其中过渡金属促进的两种不同烯烃的交叉偶联（包括C-H键、C-X键（X=Br，I, B，Si等）是最为直接并且原子经济性的方法，因而引起了广泛关注，但它们也存在一些明显的缺点，比如需要使用有毒或对空气和水敏感的试剂、底物受限、无法得到产物四取代烯烃以及较低的立体选择性等。为了解决立体选择性问题，随后一些新的方法和策略被开发出来，比如将诱导基团引入底物，1,4-Pd迁移-Heck反应，利用环烯烃作为底物等。华侨大学宋秋玲教授课题组近期发展了一类Pd催化的三组分反应，可以构建1,3-共轭二烯，同时其中一个烯烃是四取代烯烃（图1B）。1,3-共轭二烯羰基化合物作为一类非常特殊而且重要的1,3-共轭二烯化合物，广泛存在于具有生物活性的分子中，其中羰基的引入可以带来多种多样骨架的转化，为其作为一种新型合成子提供了可能。尽管目前有关1,3-共轭二烯的制备有了很大的进展，但是构建立体专一的1,3-共轭二烯羰基化合物非常困难。近日，该课题组又报告了一种简单的策略（图1C）。作者利用重氮化合物与呋喃类化合物发生环丙烷化反应，再通过环丙烷的开环反应，从而实现无金属催化的高立体选择性的1,3-共轭二烯羰基化合物的合成。此外，作者对产物1,3-共轭二烯羰基化合物做了进一步的转化，得到了腙类化合物，进而实现了苯硼酸与腙类化合物的无金属偶联反应和铑催化腙与吲哚[3+2]环加成反应，相关研究成果以“Design, Synthesis and Applications of Stereospecific 1, 3-Diene Carbonyls”为题发表在Sci. China Chem., 2022（DOI: 10.1007/s11426-021-1204-5）。
图1、1,3-共轭二烯的常见合成方法及本文策略
（来源：Sci. China Chem.）
作者首先以呋喃-2-甲基-2-重氮-2-苯乙酸酯作为底物，进行了一系列的条件优化。以氯苯作为溶剂，浓度为0.15 M，100 ℃条件下反应12小时，以85%的分离收率拿到目标产物。在最优反应条件下，作者考察了重氮化合物的底物范围（图2）。研究发现，该反应体系对各种供、吸电子基团的重氮化合物底物都很适用。如作者设想的，所有的产物均具有较高的立体选择性。值得注意的是，新形成的C-C键被完全取代，并且在这种分子内方案中产生了四取代的烯基部分迄今为止几乎没有报道。
aUnless otherwise noted, all reactions were run with 1 (0.3 mmol), PhCl (2 mL) in a Schlenk tube under N2 atmosphere at 100 ℃ for 12 h, then I2 (10 mol %) was added and stirred for another 3 h at room temperature. b Ratio of E: Z is more than 20:1.
图2、分子内反应底物范围
（来源：Sci. China Chem.）
分子内反应的成功促使作者想知道分子间反应是否也能进行。在上述最佳反应条件下。作者发现该反应也能很好地兼容分子间反应（图3）。各种不同类型的重氮化合物在上述条件下，都可以拿到目标产物并且该反应可以扩大至20 mmol。值得注意的是，在标准条件下，重氮化合物3j只能拿到环丙烷化产物5j，这表明该串联反应首先通过环丙烷化反应进行。当用取代的呋喃作为反应底物时，反应依旧可以很好的进行。值得一提的是，2，5-二取代呋喃（4o）拿到了四取代的产物（5o），这在分子内反应中无法得到的。
aUnless otherwise noted, all reactions were run with 3 (0.3 mmol), 4 (4 equiv, 1.2 mmol), PhCl (2 mL) in a Schlenk tube under N2 atmosphere at 100 ℃ for 12 h, then I2 (10 mol%) was added and stirred for another 3h at room temperature. bRatio of E: Z . c Scale up to 20 mmol.
图3、分子间反应底物范围
（来源：Sci. China Chem.）
之后作者做了一系列控制实验，并且对该反应提出了可能机理，如图4所示。作者用化合物11在标准条件下可以以95%的收率拿到目标产物5a。在标准反应条件下加入自由基捕获剂（TEMPO），可以以82%的收率拿到目标产物5a。之后作者提出了两条个可能的反应机理。重氮化合物脱除氮气，形成卡宾A，卡宾A再与呋喃发生环丙烷化反应形成三元环中间体B，再发生环丙烷的开环，得到目标产物。第二条路线是，重氮化合物与呋喃形成5元环中间体C，再脱除氮气形成三元环中间体B。之后发生开环，得到目标产物。
(a) The preparative cyclopropane 11 underwent rearrangement. (b) Radical-trapping experiments. (c) The plausible reaction pathway.
图4、机理实验
（来源：Sci. China Chem.）
为了验证该反应的应用，作者对产物1,3-二烯羰基化合物5做了进一步的转化，得到了N-甲苯磺酰腙类化合物6，并成功实现了无需过渡金属参与的苯硼酸与N-甲苯磺酰腙类化合物的偶联反应。值得注意的是，产物8中双键的位置与原料6相比发生了变化，然而，双键的构型没有改变，这一特征增强了该反应的合成价值。作者分别对腙类化合物和苯硼酸底物反应进行了考察。如图5所示，该反应体系具有较好的官能团兼容性。
aUnless otherwise noted, all reactions were run with 6 (0.2 mmol), 7 (1.5 equiv, 0.3 mmol), K3PO4(3 equiv, 0.6 mmol) in toluene (2 mL) in a Schlenk tube under air at 100 ℃ for 5 h.
图5、腙与苯硼酸的无金属还原偶联反应
（来源：Sci. China Chem.）
随后作者利用得到的N-甲苯磺酰腙类化合物6，实现了铑催化腙与吲哚[3+2]环加成反应（图6）。该反应对各种供、吸电子基团表现出良好的反应能力，同时该[3+2]环加成反应可以获得吲哚啉衍生物10的单一构型。各种吲哚衍生物9与N-甲苯甲酰腙6均可以较高的收率得到相应的产物。值得注意的是，该方法也适用于空间位阻受阻的N保护吲哚衍生物的合成。
图6、铑催化腙与吲哚[3+2]环加成反应
（来源：Sci. China Chem.）
综上所述，作者实现了高立体选择性的1,3-共轭二烯羰基化合物的设计、合成以及应用研究。该方法为获取1,3-共轭二烯羰基化合物提供了一种独特的策略。反应产物有着极大的转化前景。相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。2020级博士研究生冯强和硕士研究生王诗慧为本文共同第一作者，宋秋玲教授为通讯作者，作者：Qiang Feng, Shihui Wang, Xingxing Ma, Changqing Rao, Qiuling Song。