董顺喜和冯小明团队：手性氮杂环烯烃的合成及其在不对称催化中的应用

氮杂环烯烃（NHO）是一类1,1-二胺基取代烯烃，结构类似于去氧的Breslow中间体。由于氮原子强的供电作用和杂环有效的电荷分散能力，环外双键富电且被高度极化，环外碳原子既具有碱性又表现出亲核性（图1a）。近年来，NHO不但被用作有机小分子催化剂，还可通过强供电作用稳定活泼的主族活性物种和作为配体参与金属配合物催化。尽管如此，手性NHO的合成及应用鲜有报道。2017年，Nguyen等报道了手性NHO催化苯乙酮的硅氢化反应，得到16% ee苯乙醇产物（图1b）。基于NHO的结构和性质，发展手性NHOs催化存在以下两个挑战：（1）由于催化活性位点（外环碳原子）离手性中心较远，NHO介导的催化反应的立体选择性控制难；（2）原位生成NHO需要外加碱，而很多反应碱也可以作为催化剂。

图1. NHO的性质及其在不对称合成中的应用（来源：Science China Chemistry）

本工作中，四川大学董顺喜教授和冯小明院士团队开展了手性NHO合成及应用相关研究。起初拟设计合成双功能手性酰胺-NHO催化剂，但由于酰胺NH对后续甲基化合成NHO盐有影响，合成受阻（图1c）。随后，作者改变策略，以手性胺替代手性氨基酸衍生的酰胺原料，成功合成并表征了手性咪唑衍生的NHO（图2）。X-射线单晶衍射分析发现W1中的C=C键的末端碳与手性胺片段的距离较近，有利于催化反应的手性控制。

图2. 手性NHO的合成及其结构（来源：Science China Chemistry）

作者选择了β-酮酸酯不对称α官能化反应来考察新合成NHO的催化性能。催化反应历程如下：利用NHO自身的碱性拔去β-酮酸酯的α-H，形成的烯醇负离子与NHO盐形成紧密离子对，再与偶氮二羧酸酯发生亲核加成得到手性产物。条件筛选时，作者发现低温有利于提高反应的立体选择性，咪唑环上烯烃的H对反应立体选择性控制至关重要，当H换成Cl或者双键被还原时，ee值急剧降低。值得提及的是，虽然相应的NHC也可以催化该反应，但手性控制比NHO差（70% vs 96% ee）。经过系列条件筛选，作者发现以W1（1 mol%）为催化剂，在-60 °C甲基叔丁基醚为溶剂条件下反应22 h，能够以99%的分离收率和96%的ee值得到目标产物3aa。

在标准反应条件下，作者考察了β-酮酸酯1的适用范围（图3）。研究发现，无论苯环上取代基的电子和空间性质如何，都能得到优异的收率和对映选择性。同时，即使是六元或者七元环衍生的β-酮酸酯1t和1u，也能以中等收率和对映选择性得到目标产物3ta和3ua。

图3. 胺化反应底物扩展（来源：Science China Chemistry）

在胺化反应的基础上，作者尝试了SCF₃化，发现烷基取代的氮杂环烯烃W9能给出相对更高的立体选择性（90% vs 86% ee）。在此条件下，作者考察了底物普适性。无论苯环上取代基的电子和空间性质如何，都能得到优异的收率和对映选择性。同时，六元和七元环衍生的β-酮酸酯1t和1u，也能以较高收率和对映选择性得到目标产物5ta和5ua。萘基取代的5sa（86%产率，58% ee）和环戊烷衍生的5va（72%产率，64% ee）的ee值降低。此外，使用硫代芳基或硫代烷基试剂，反应也能顺利进行。

图4. SCF₃化底物扩展（来源：Science China Chemistry）

为探究催化剂作用机制，作者与四川大学苏志珊老师合作，对反应过程进行了DFT计算，发现在W1的咪唑环上的两个氢能与烯醇化底物1a的氧原子形成双重氢键相互作用。此外，1a中的金刚烷基团和偶氮底物上的Boc基团与NHO手性片段上的苯基间的立体排斥对反应的立体选择性控制有重要影响（图5）。

图5. 反应的能量分布、TS-S和TS-R的优化几何结构（灰色）以及过渡态TS-S和TSR的非共价相互作用分析（绿色）。相对吉布斯自由能（ΔG）以kcal mol^-1表示，键长以Ångström表示。（来源：Science China Chemistry）

综上所述，作者发展了一类新型手性NHOs催化剂，并成功地将其作为双功能有机催化剂应用于β-酮酸酯不对称α官能化。在控制实验和理论计算的基础上，作者提出了双氢键双功能活化模式，为进一步发展手性NHO提供有利参考。相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。王思静博士为文章第一作者，董顺喜教授为通讯作者。

论文信息：

Sijing Wang, Cefei Zhang, Da Li, Yuqiao Zhou, Zhishan Su, Xiaoming Feng, Shunxi Dong^*.

New chiral N-heterocyclic olefin bifunctional organocatalysis in α-functionalization of β-ketoesters

Sci. China. Chem, 2022, DOI: 10.1007/s11426-022-1458-4