川大冯小明院士团队手性路易斯酸实现高化学选择性及对映选择性的烯基叠氮烷基化反应

烯基叠氮作为一类重要的合成子被广泛应用于不同类型有机反应中（图1a），其中由于叠氮基团对烯烃的共轭活化可以使其成为类似烯胺的亲核试剂，当它对亲电试剂加成得到亚胺重氮正离子中间体后既可以直接发生Schmidt重排得到α-取代酰胺产物，也可以直接被水加成后消除得到α-取代酮产物。烯基叠氮由于其较小的位阻以及较弱的反应活性在不对称反应中应用较少。近年来包括该课题组在内主要发展了烯基叠氮参与的各类不对称环加成反应（Chem. Sci., 2020, 11, 11492-11497），而直接对烯基叠氮烷基化得到手性取代酰胺或酮的报道底物仅局限于烯丙基铱或联烯丙基碳正离子中间体（图1b）。因此，四川大学冯小明院士团队利用实验室长期发展的手性双氮氧/金属镍配合物（冯催化剂）实现烯基叠氮与溴代吲哚酮的不对称加成串联反应（图1c），该反应中游离水和结晶水各司其职为反应带来了高化学选择性及对映选择性。同时，该类3-取代吲哚酮产物可以通过简单的衍生得到呋喃吲哚啉和吡咯吲哚啉骨架，通过一系列机理试验以及DFT计算提出了反应的过渡态模型以及催化循环。相关成果近期在线发表于Science China Chemistry（2023, 66(2): 526-533）。本篇工作通讯作者为四川大学的冯小明教授和林丽丽教授。四川大学博士研究生钟梓维为该论文的第一作者，理论计算部分由宁利超博士完成，特别感谢卢艺灿博士及谭九七博士在实验上提供的帮助。

图1. 烯基叠氮参与反应介绍

作者首先以3-苯基-3-溴吲哚酮A1和α-苯基烯基叠氮B1为模板底物对反应条件进行了优化，在筛选条件过程中作者发现增加游离水的加入量可以提高反应的对映选择性，将碱从Na₃PO₄换为含结晶水的Na₃PO₄·2H₂O可以单一得到α-取代酮产物，最终在最优条件下以89%的收率和92%的ee值高化学选择性地得到目标产物C1（图2）。

图2. 反应条件筛选

之后作者在底物普适性考察过程中，无论是3-芳基取代吲哚酮还是3-烷基取代吲哚酮均能以较高的对映选择性转化为产物（图3），并且各类α-芳基取代烯基叠氮均能得到相应烷基化产物（图4）。

图3. 吲哚酮底物普适性考察

图4. 烯基叠氮底物普适性考察

随后，作者对反应的实用性进行了研究。首先，作者尝试了克级反应，目标产物同样取得了良好的收率和ee值。同时，作者还对产物C1,C13,C48进行了进一步的转化得到(+)-physovenine和(+)-desoxyeseroline类似物，反应不仅具有较高的转化效率，同时ee值也得到了很好的保持（图5）。

图5. 产物放大量实验及衍生

为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列机理实验（图6）。首先控制实验说明加入的游离水可能参与手性控制步骤，碱中的结晶水像是反应过程中的水库，通过与游离水的解离平衡共同调节了反应中水的量（图6a,6b）。进一步的动力学试验证明了反应过程中水对亚胺重氮正离子中间体的加成为反应的决速步（图6c）。催化剂配体的ee值与反应产物ee值呈线性关系并且通过单晶培养证明了催化真正的活性物种（图6d）。

图6. 机理实验

为探究催化剂作用机制，作者对手性控制步骤进行了DFT计算（图7）。作者发现水与金属氮氧配合物的配位可以与吲哚酮底物形成氢键作用辅助调控底物面选择性。在烯基叠氮对亲电试剂加成的手性控制步骤中，Re面进攻过渡态能量低于Si面进攻过渡态能量，计算得到的2.1 kcal/mol能量差也符合实验结果。根据以上的结果作者也提出了该反应的催化循环。

图7. DFT计算及反应催化循环

总之，该团队利用手性冯催化剂实现了烯基叠氮与溴代吲哚酮化合物的不对称加成串联反应，在温和的反应条件下得到了一系列手性羰基取代吲哚酮产物。通过机理研究验证了反应中水的作用以及反应的决速步骤，同时通过DFT计算阐明了催化循环机理以及提出了手性控制模型。更多关于烯基叠氮化合物实现的不对称反应正有待进一步研究。

文献详情：Ziwei Zhong, Lichao Ning, Yican Lu, Jiuqi Tan, Lili Lin, Xiaoming Feng. Asymmetric catalytic alkylation of vinyl azides with 3-bromo oxindoles: water-assisted chemo- and enantiocontrol, Sci. China Chem., 2023, 66(2): 526-533

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冯小明教授课题组简介：

课题组成立以来主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效高选择性合成研究。以廉价易得的氨基酸为原料，设计合成了多种新型手性配体和催化剂，其中手性双氮氧化合物被称为“冯氏配体”面向全世界销售，实现了60多类重要的不对称反应。现已在Acc. Chem. Res., Chem. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun.等国际知名学术刊物上发表SCI论文490多篇。详见课题组主页http://www.scu.edu.cn/chem_asl。

冯小明教授简介：

冯小明，中国科学院院士，英国皇家学会会士，四川大学化学学院教授，博士生导师。1985年获兰州大学理学学士学位，1988年获兰州大学理学硕士学位，1996年获中国科学院理学博士学位，1998年至1999年于美国Colorado State University化学系做博士后研究，2000年至今就职于四川大学化学学院。历任国家杰出青年科学基金获得者，教育部长江学者特聘教授，国务院政府特殊津贴获得者，国家创新研究群体学术带头人，国务院学位委员会学科评议组成员等。冯小明教授曾获得多种学术奖励和荣誉，包括2009年获教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖；2015年获四川大学基础研究年度卓越奖一等奖；2016年获中国化学会“手性化学奖”，四川大学-东土学术创新奖一等奖；2018年获第三届未来科学大奖物质科学奖中的化学科学奖；2019年获何梁何利基金科学与技术进步奖；2020年荣获陈嘉庚科学奖等各种奖励和荣誉。

冯小明教授团队诚聘专职博士后及科研助理：

https://www.scu.edu.cn/chem_asl/Others/Career.htm

研究领域：

量子化学计算，分子动力学模拟；有机合成化学（金属有机，不对称合成，C-H键活化等）；高分子合成；有机半导体材料合成。

联系人：

刘小华教授邮箱：[e-mail]