疟疾疫苗，mRNA新战场？

新冠疫情带火了mRNA技术，但在其它领域，mRNA技术的表现，暂未让人感受到“颠覆”的力量。

以RSV疫苗为例，Moderna的疫苗mRNA-2345，表现略逊于葛兰素史克的重组蛋白疫苗。在流感疫苗领域，Moderna也是接连失利。

当然，这些并不能否定mRNA技术在预防疫苗领域的潜力。如今，诸多疾病依然有待更为有效的预防性疫苗上市，例如艾滋病、疟疾等。

过去几年，mRNA技术在这些领域的研发也在逐步推进。例如，7月20日Nature Immunology期刊发表的一篇研究，就显示了mRNA技术在疟疾预防方面，有脱颖而出的潜力。

随着药企和科研机构的持续探索，mRNA或许又将迎来新的主场。疟疾疫苗，或许就是下一个战场。

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迫切的疟疾疫苗需求

尽管大部分国家已经通过非疫苗的手段实现了疟疾的清除，但在非洲、亚洲南部和南美洲等热带发展中国家，疟疾依旧十分猖獗。

根据WHO 2020年的统计结果，全球估计有2.41亿病例和62.7万人因感染疟疾死亡。据估计，疟疾流行国家的经济增长损失高达每年1.3%，非洲每年因疟疾造成的生产力损失估计为120亿美元。

这也是为何，青蒿素及其衍生物的发现和使用，可以获得诺贝尔生理学或医学奖的原因。至今，人们对于疟疾依旧缺乏有力的防御手段，尤其是疫苗的研发。

截至目前，仅有两款疟疾疫苗投入使用。

应用最早的是葛兰素史克的RTS/AS01，但它对接种者的保护效力有限。Ⅲ期临床试验结果显示，虽然其第一年的保护效力为51%，但在接受第三剂疫苗后18个月，疫苗对临床疟疾的效力下降为39%，对严重疟疾的效力为29%。

今年4月，由牛津大学团队研发的R21/Matrix-M于加纳上市。该疫苗可以编码R21抗原，并使用Matrix-M作为佐剂，可以增强免疫系统的反应，延长免疫反应持续时间。

根据IIb期试验表明，该疫苗的保护效力为77%。虽然相较于葛兰素史克的疟疾疫苗，R21/Matrix-M保护效率已经大幅提升，但也仅仅超过WHO要求的及格线（75%）。

可用手段较少也不奇怪，疟疾疫苗的研发堪称超级hard模式。

因为疟原虫具有复杂的生命周期，这导致其每个生活时期有多种抗原。因此，疫苗并不总是一直有效。

更何况，疟疾疫苗抗原设计，又具有抗原结构多样、结合表位差异大、不同宿主的免疫反应不尽相同等重重挑战，因此研制较为困难。

与此同时，疟原虫又有许多种类，因此也存在多种疟原虫同时感染的现象。因此，只针对一种疟原虫的疫苗可能会无效，甚至可能给其他种疟原虫提供更快、更多的繁殖机会

诸多因素，导致了疟疾疫苗依然有待药企攻坚。这是mRNA技术的挑战所在，但也是机遇所在。

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mRNA选手的攻坚战

选择入局这场攻坚战的选手，并不算多。

截至目前，针对疟疾的mRNA疫苗的临床前研究仍然很少。进展较为居前的，是BioNTech。

去年12月，BioNTech启动疟疾疫苗项目BNT165b1的Ⅰb期临床试验。不过，对于BioNTech来说，BNT165b1只是疟疾疫苗的一个探索起步阶段。

根据其规划，其设立的BNT165项目希望开发一种开发一种多抗原疟疾疫苗候选疫苗，而BNT165b1只是项目落地的第一步。

在药企之外，一些大学的科研机构也在同步入局。

例如，乔治华盛顿大学和宾夕法尼亚大学由Drew Weissman（mRNA技术的先驱之一）领导的研究小组，也在布局mRNA疟疾疫苗系列，并且希望通过针对寄生虫生命周期的不同阶段来预防寄生虫的感染和传播。

虽然进展缓慢，但根据一些临床前数据来看，mRNA疫苗针对疟疾似乎拥有足够的潜力。日前，新西兰费里尔研究所、马拉汉医学研究所等多个机构联合发表在Nature Immunology 期刊的研究，就揭示了这一点。

肝脏是预防疟疾的重要器官。疟疾的寄生虫主要在肝细胞中发育和繁殖，进而对红细胞造成感染引起疾病症状，而肝脏组织驻留记忆T细胞（Trm细胞）可以控制肝期感染。

所以，该研究团队对整个疟疾蛋白进行编码，并通过佐剂（经修饰后的α-半乳糖神经酰胺）激活肝脏Trm细胞，使得这种存在于肝脏内的记忆T细胞对疟疾各阶段形态均有反应，及时唤醒免疫系统。

临床试验结果显示，未感染疟疾的15只小鼠接受该疫苗后，14只未感染疟疾；而在已感染疟疾的小鼠中9只受到保护。

虽然最新的研究结果仍处于动物试验阶段，但mRNA疫苗在疟疾领域的优势已经体现。通过研究人员的逐步探索，mRNA疟疾疫苗也将不断向前。

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需要挺进更多“无人区”

新冠疫苗的爆火，让mRNA技术走上台前。但一个不容忽视的事实是，在新冠疫苗之后，mRNA技术又迅速降温，亟需一场胜利来证明自己。

整体上，mRNA技术在预防性疫苗的研发热门领域，主要是针对现有疫苗的改良。例如，流感疫苗是布局最多的领域。

一个不容忽视的现实桎梏是，mRNA技术并不是万能的。

在流感疫苗领域，Moderna公布的临床数据显示，相比于灭活疫苗，其mRNA流感疫苗mRNA-1010针对甲型流感病毒领先优势有限；针对乙型流感病毒，效果可能不如灭活疫苗。

而在RSV疫苗领域，虽然mRNA技术也是上岸的领先者，但效果相比重组蛋白技术，同样处于劣势地位。也正因此，mRNA技术在RSV领域的落地，并没有真正提振市场对mRNA的信心。

mRNA技术，需要开拓更多预防性疫苗的新战场。海外企业、科研机构在疟疾疫苗领域的尝试，对于国内企业来说未尝不是一个启示。

如疟疾、黄热病等在国内较为少见的疾病，在海外市场还存在着巨大的空缺，而mRNA疫苗在这些领域的应用前景是值得期待的。

或许，国内mRNA企业可以改变赛道，选择这些适应症作为研发的开始，既能避免过于激烈的赛道竞争，同时也能为自己的技术平台积累经验。

厚积薄发，未尝不是一种突围路径。

文/徐林卓

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