今日Nature: 超声信使基因让微生物歌唱, 聆听肠道深藏的旖旎风光

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导言

加州理工怎么做的？看不见的话，就听；没有歌喉的话，就创造一个！这是今日Nature的奥妙所在……

文末附专家点评。特别致谢Nature提供讯息。

微生物在哺乳动物的健康与疾病中发挥重要的作用，近年来基因工程也使得基于微生物的诊疗成为可能，是当前非常活跃的研究领域。因此，定位活体内微生物的位置对研究其行为及诊疗效果非常重要，然而现有的基于光学信使基因的成像手段穿透度不够，不能满足要求。

今天，加州理工学院Mikhail Shapiro教授组在Nature在线发表题为Acoustic reporter genes for noninvasive imaging of microorganisms in mammalian hosts的论文，利用基因工程在微生物中表达超声信使基因，让不同的微生物有选择性地在超声下成像，巧妙地解决了这一难题。其整体构思，如下图所示，核心思想是在微生物中引入气体囊泡。

通过基因表达气体囊泡实现活体微生物成像

超声成像通常需要使用造影剂增强影像对比度，一般为微米量级直径的包膜微气泡。有趣的是，一些存在于水中的光合作用微生物具有天然的气体囊泡，即含有气体用于调节浮力的蛋白质纳米结构，大小约为200nm。2014年，还在伯克利做博士后的Shapiro在Nature Nanotechnology发表论文，报道这样的气体囊泡和常用于造影的微泡一样，在超声下存在反差，因而能够用于超声成像，结果如下图所示。

纳米结构气体囊泡及其超声成像

一般的微生物不具备气体囊泡。但通过基因工程，Shapiro组的这篇Nature论文报道他们将优化的气体囊泡基因表达于大肠杆菌，得到了含气体囊泡的大肠杆菌，如下图所示，并得到了显著的超声成像。他们将此基因称为超声信使基因（ARG1）。当超声强度超过一定阈值后，气体囊泡破裂，超声反差消失，证明成像的确是由气体囊泡引起。研究者还发现，只要引入低达0.005%体积比的气体囊泡，就能在微生物实现超声成像，显示其高灵敏度，可以满足各类活体应用要求。此外，他们没有发现超声信使基因表达对细胞有不良影响。

通过基因表达引入气体囊泡的大肠杆菌及其超声成像

为实现对不同细胞种群成像，研究人员通过基因改造得到气体囊泡基因变体ARG2 ，相应的气体囊泡可在较低的超声强度下破裂而失去造影功能。因此，在不同细胞中表达不同变体的气体囊泡基因ARG1和ARG2，就可以使它们的气体囊泡在不同的超声强度下破裂，从而实现超声分辨，结果如下图所示。

通过不同超声强度实现表达ARG1和ARG2的细菌分辨

在这些体外实验验证之后，研究人员将这一技术用于活体胃肠道微生物成像。他们将ARG表达于一类常用于治疗肠道炎症的益生菌，大肠杆菌ECN，在其中成功得到气体囊泡并实现超声成像。然后他们将ECN置于小鼠结肠，成功得到活体超声影像，结果明显优于生物荧光成像，如下图所示。此外，研究人员还证实这一技术可以用于动态成像小鼠肿瘤内的菌群，从而用于诊疗。

活体小鼠结肠内微生物超声成像

Nature同期发表题为Ultrasound approach tracks gut microbes的新闻评论，对这一工作做出高度评价。超声此前主要用于组织成像，而论文作者通过基因工程首次在微生物中人为引入气体囊泡，实现高空间分辨率的微生物超声影像，开辟了一片新的天地，在诊疗应用中具有潜力，未来也可以与光声成像技术相结合。此外，评述认为这一技术也可用于其它领域，如土壤的健康检测。

中国科学院深圳先进技术研究院著名超声专家郑海荣研究员也对这一工作大加赞赏，称这一技术非常新颖，利用微生物体做微泡载体，颠覆了过去二十年基于微泡的精准诊疗超声的研究思路，在超声增强基因治疗、免疫治疗领域具有潜力。

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