蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）新药开发系列【一】

蛋白降解靶向嵌合体（PROteolysis TArgeting Chimeria, PROTAC）源于2004年诺贝尔化学奖——以色列科学家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美国科学家Irwin Rose共同发现了细胞是如何摧毁有害蛋白质的，即泛素（Ubiquitin, Ub）调节的蛋白质降解过程。

利用泛素调节蛋白质降解这一机制，Raymond J. Deshaies（美国两院院士）和Craig M. Crews（Arvinas公司创始人）等人在2001年最早提出了PROTAC这个概念，并成功地设计和合成了第一批PROTAC双功能分子用于降解甲硫氨酰氨肽酶2（MetAP-2）。无独有偶，病毒和癌细胞也利用该机制降解细胞内对其抵抗的蛋白，如：SAMHD1、APOBEC3G、p53等。

Raymond J. Deshaies Craig M. Crews接下来，人们设计了更多的PROTAC分子，从第一代基于多肽片段的PROTAC设计，到2008年开始的第二代小分子PROTAC设计。降解的靶蛋白从最早的甲硫氨酰氨肽酶2、雄激素受体、细胞视黄酸结合蛋白等，到最近的雌激素受体、Tau微管相关蛋白、激酶类等。涉及的疾病包括癌症、类风湿、神经退行性疾病等。

研发最靠前的则是Arvinas公司的两个口服PROTAC（AVS-110，AVS-378），预计在2018年的10月份进入Ⅰ期临床试验，用于治疗耐雄激素限制疗法的转移性前列腺癌和乳腺癌。

PROTAC的优点是可以有效地抑制目标蛋白，又可以快速降解清除。其理论上只需要催化量的药物，就可以降解细胞内几乎所有的蛋白质（包括膜蛋白），故具有较高的安全性、耐药性和广阔的应用前景。

PROTAC的不足是它的高分子量导致其水溶性、口服吸收和透膜性都较差，PK更是一个主要障碍、化学合成成本较高。其脱靶毒性更是值得关注，因为泛素化标记不仅涉及到蛋白质的降解，还关系到甲基化、乙酰化、磷酸化等过程；不仅涉及蛋白质，还涉及到了DNA。就像沙利度胺对胎儿的致畸性一样，其脱靶效应在临床前毒性筛选中不易检测、跟踪，其长期和生殖毒性是一个严峻的问题。

泛素化蛋白质降解的新药开发标志着一个新兴的小分子药物研究领域冉冉升起，吸引了众多学术机构、多家大型药企和投资机构的青睐。除了Arvinas公司，还有C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics、Vividion Therapeutics、Warp Drive Bio和Cullgen等生物技术公司正在如火如荼的开展蛋白质降解新药的开发。当然，国际大型制药企业也不能错失机会，基因泰克、辉瑞、Atlas、诺华、默沙东等都已纷纷进军该领域，要么与这些公司合作，要么挖来他们的高管自己开发。这些是否预示着小分子蛋白抑制的研发“黄金时代”即将逝去，蛋白降解时代已经悄然来临？而您做好准备了吗？

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