【分迪看点】：2020年4月23日，复旦大学生命科学院鲁伯埙和丁澦课题组发表综述介绍了新兴降解途径——溶酶体降解技术，指出该技术能和PROTAC形成很好互补，有利于降解更多“不可成药”靶标。摘要传统药物开发通过抑制靶蛋白活性位点产生细胞效应，活性位点的占据率直接影响靶蛋白功能，这种占位驱动模式使得许多致病蛋白“不可成药”。蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）已成为极有前景的药物开发方法，它能利用身体自有机制来降解这些不可成药蛋白。由于PROTAC存在一定局限性，利用溶酶体降解途径可进一步拓宽靶标的选择范围。本文回顾了溶酶体降解途径的一些新兴关键技术，讨论了它们的潜在应用和局限性。背景人类遗传学研究表明，许多新的靶蛋白通过获得功能性毒性而引起疾病。传统的药物开发策略需要占据结合位点进而抑制目标蛋白功能活性，这使得与疾病相关的支架蛋白、转录因子和其他非酶蛋白等都变得“不可成药”。通过增强蛋白质质量控制系统能纠正或降解这些“不可成药”致病蛋白质。例如，通过一些小分子（可靶向分子伴侣或诱导应激反应）对蛋白质稳态网络进行重塑可能会减少多种疾病相关的蛋白聚集并降低其潜在毒性。此外，对于病原性蛋白引起的神经退行性疾病，诱导自噬可能是一种潜在的治疗策略。这些方法虽然具有治疗多种疾病的潜力但会诱导细胞整体变化，可能产生强烈的补偿机制或广泛的非特异性作用来抵消实际效果。选择性降低致病蛋白水平是一种更有效的策略。基于核酸的RNA或DNA靶向试剂进行基因沉默是其中一种方法（图1A），尽管基因治疗很有前景，但仍面临一些关键挑战如难以递送且价格过高。因此，诱导目标蛋白降解的可行性更大且可以满足巨大的临床需求。本文概述了几种降低目标蛋白水平的新技术。图1

5月29日，Arvinas公司官宣其用于治疗mCRPC的PROTAC分子ARV-110获FDA批准进入审评快速通道。Arvinas将在2019年下半年分享该试验的初步临床数据，包括安全性、耐受性和PK数据。预计2020年上半年将充分披露该临床试验其它信息，包括前列腺特异性抗原（PSA）在实体瘤（RECIST）中的数据和反应评估标准。图1

Mainolfi说。虽然大部分重点是招募E3连接酶的双功能分子——PROTAC，但一些公司也在探索其他降解策略（专栏1）。“2019至2021年将是这个领域的重要年份。”C4

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测量（表1）。结果显示，pal-pom对CDK4/6的DC50值（从图2推导）确实低于激酶结合pal-pom的Kd值，表明降解是催化的。另外，CDK4/6抑制剂与激酶结合的Kd值小于相应PROTAC

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扩大化学敲低策略在BTK中的适用性最后，为了拓宽这种化学敲低方法的适用性，基于我们先前的研究（图7a），使用进一步优化的BTK降解剂产生Bruton酪氨酸激酶（BTK）-敲除小鼠

磷酸化多肽PROTACs设计欢迎阅读成功案例1、千里姻缘一线牵：设计PROTAC治疗纤维化疾病2、“解密”纳米材料包载药物的机制：分子模拟研究嵌段共聚物包载多西他赛3、食品加工工艺机制研究:

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PROTAC类的双功能分子作用机制异双功能分子在泛素依赖的蛋白降解领域发挥了重要作用：通过诱导目标蛋白与泛素连接酶接近，让目标蛋白被泛素化标记，标记后的蛋白将被蛋白酶体降解。PROteolysis

透膜降解AR和FKBP12欢迎阅读成功案例1、千里姻缘一线牵：设计PROTAC治疗纤维化疾病2、“解密”纳米材料包载药物的机制：分子模拟研究嵌段共聚物包载多西他赛3、食品加工工艺机制研究:

降解雌、雄激素受体欢迎阅读成功案例1、千里姻缘一线牵：设计PROTAC治疗纤维化疾病2、“解密”纳米材料包载药物的机制：分子模拟研究嵌段共聚物包载多西他赛3、食品加工工艺机制研究:

PROTAC践行者】期待与您合作！028-85160035sales@moldesinger.comwww.moldesigner.com参考文献1. Sakamoto,K.

Protac-1通过蛋白酶体途径降解MetAP2下一周，我将继续与大家分享利用Skp1-Cullin-Fbox泛素降解雌激素（ER）和雄激素受体（AR）的PROTAC设计。分迪科技

Rose共同发现了细胞是如何摧毁有害蛋白质的，即泛素（Ubiquitin,

21:270-279]②在DPCD条件下，CO2被压入蛋白内部，其与疏水残基相互作用，使得疏水残基暴露。如图5所示，20ns时，肌球蛋白的疏水区域明显增多，并且CO2富集在橘黄色的疏水区域。图5

退火分子动力学模拟过程中，体系的自组装示意图，绿色为亲水链，蓝色为疏水链，红色为DTX。[图片源于Theranostics,

【分迪科技提供药物设计服务与平台】期待与您合作！sales@moldesinger.com自从文义青年推出分迪科技第一部大片《千里姻缘一线牵：设计PROTAC治疗纤维化疾病》之后，该文受到了药物研发领域人士的广泛认可。不过一些医务工作者和非医药专业的朋友反映本文太过专业，读不懂。在此，胡编将“千里姻缘一线牵”变为一个“凄美的分解故事”，借此分享一下PROTAC的精妙之处。PROTAC是一种小分子，他的神奇之处在于可以连接泛素连接酶E3和垃圾蛋白（导致纤维化、癌症等疾病），不同的PROTAC可以识别不同的垃圾蛋白，连接两者后可使得垃圾蛋白被降解。因此PROTAC作为一种具有特异性识别并诱导降解垃圾蛋白的小分子化合物，具有不可估量的临床应用价值。好了背景介绍完了，非本专业的宝宝表示听不懂。听不懂不要紧，我们来点听得懂的，先打个比方：垃圾蛋白（导致纤维化、癌症等疾病）——废纸E3连接酶——便签Ub泛素分子——“需碎解”三个字（自动标记在便签上，只有与废纸接近时，才会转移到废纸上）。

基于结合模式（主要考虑氢键、疏水作用和静电作用）以及PROTAC可合成性（主要考虑是否易与Linker发生酰化或酯化反应、分子极性和末端氨基或羟基的柔性等），最终获得13个候选化合物。图5