一天到晚游泳的鱼——一个自闭症亚型的研究进展
今天故事的主角，是一个在神经元中起重要作用的基因，与这个基因有关的种种变异，以及一群异常活跃的鱼儿。希望看过这篇对自闭症最新科研成果的介绍之后，读者们可以对谱系障碍的遗传基础和可能的药物干预思路有一些了解。
CNTNAP2很早就被定义为人类自闭症风险基因之一。这个基因在很多物种当中都存在，从飞鸟到游鱼，从小鼠到猿猴，它都不可或缺而且序列相似。它所表达的蛋白产物是一种神经元跨膜蛋白, 也是一种粘附分子。该蛋白负责调节神经元和神经胶质细胞之间的通讯交流，也会保证钾离子通道在神经元轴突上的准确定位。大量流行病学研究显示，CNTNAP2基因的变异和缺失和多种神经系统的疾病都有很强的相关性，这些疾病包括自闭症，多动症，智力障碍，语言发育障碍，精神分裂等等。有研究显示智障患者中CNTNAP2基因的突变率为百分之一。在小鼠中敲除CNTNAP2基因之后，实验动物出现癫痫，多动，以及人类自闭症的三大核心缺陷，即沟通和社交障碍，重复刻板行为和狭窄兴趣。影像学分析显示，这些小鼠在神经系统发育早期就出现神经元迁移的异常和神经网络形成的困难。另外，一种叫做GABA能中间神经元的抑制性神经元，在CNTNAP2基因缺失的小鼠大脑中也显著减少。此类细胞的功能是防止神经系统过度兴奋，所以它们的减少是导致多动症状的一个重要原因。
有些读者读到这里可能要问了：你这个题目是什么意思？是说鱼儿兴奋过度所以晚上也游个不停吗？我们在谈论自闭症？怎么扯到鱼儿身上去了？
大家都知道自闭症是一种极其复杂的神经系统发育障碍，负责人类高级情感和行为决策功能的是大脑前额叶区（又称大脑前额皮质结构），所以自闭患者这些方面的困难通常被认为和这些脑区的病变有关。医学研究中比较流行用小鼠和大鼠作疾病模型，但是它们的大脑结构与人类差别太大，这个脑区小到几乎可以忽略不计。所以科学家们才开发出灵长类动物模型，以求更加真实的模拟人类神经系统和精神疾患中涉及思维，语言和情感发育的各类症状，从而更加深入的了解自闭症，帕金森氏病，精神分裂和老年痴呆等疾病的发病机理。今年年初中科院上海神经所仇子龙老师的研究团队，成功构建全球首例可遗传性自闭症食蟹猴模型，可以说是自闭症基础研究领域的里程碑式飞跃。
我觉得这么说就过于武断了。跟自闭谱系相关的症状包罗万象，像癫痫，多动，睡眠障碍这些症状，虽然不能作为诊断标准，但因为在自闭个体中出现的比例远远高于健康人群，也严重影响患者的生活质量，所以仍是该领域的研究热点。如果某个基因在不同物种身上有十分相似的功能，它的突变影响的也是同一个至关重要的基本生理过程的话，那么用低等动物做遗传学研究和药物筛选就可以是一个很好的起点。就拿睡觉这件事来说，不光每个人每天都得睡够才舒服，猴子，小鱼和小虫也得遵从睡眠和觉醒的周期性规律。虽然马儿睡觉的时候是站着的，但是睡姿独特也不妨碍人家在这个过程中得到必要的休息，分泌必要的激素，以及身体机能得到必要的修复。再比如说这个CNTNAP2基因的缺失或变异，除了能在高等动物当中引发自闭症的三大核心症状，也能在小鼠和斑马鱼模型中导致夜间过度兴奋和睡眠规律的破坏。除此之外，这些动物更容易被化学药物诱发出癫痫症状。
前面说过，在CNTNAP2基因缺失的情况下，GABA能抑制性神经元数量会减少，不能有效的调节兴奋性神经元所引发的生理效应，导致实验动物像被打了鸡血一般，该睡不睡且易患癫痫。那么只要能恢复或者部分恢复抑制性神经元的功能，重建兴奋和抑制之间的平衡，就应该可以解决问题了。在斑马鱼中进行的药物筛选结果显示，有两种结构与雌激素高度相似的化合物，被证明可以有效的逆转CNTNAP2基因缺失所造成的过度兴奋症状。
那么这些发现跟人类自闭症有什么关系呢？
我们知道在患自闭症的人群中，男女比例大约为四比一。很多科学家都在研究性激素对大脑发育的影响，以及这些影响和自闭症发病是否存在相关性。如果雌激素类似物可以缓解自闭患者的部分症状，那么激素替代疗法就有可能被用于自闭症的治疗。当然，在斑马鱼中发现的候选化合物是否在人身上也有相似疗效，还是一个大大的未知数。这种疗法的安全性和副作用，也是一个显而易见的问题。
总而言之，CNTNAP2基因的缺失干扰了抑制性神经元的功能，从而引发了某些自闭症相关症状，而雌激素类似物可以在斑马鱼中缓解这些症状。希望不久的将来，更多关于自闭症基因突变和神经元功能异常的机理被揭示出来，从而为药物研发提供崭新的思路和靶点。
参考文献
1. Absence of CNTNAP2 Leads to Epilepsy, Neuronal Migration Abnormalities,and Core Autism-Related Deficits, Peñagarikano, Olga et al. Cell , Volume 147 ,Issue 1 , 235 – 246
2. Connecting the CNTNAP2 networks with neurodevelopmental disorders, Poot,Martin. Mol. Syndromol., 6 (2015), pp. 7–22
3. Estrogens Suppress aBehavioral Phenotype in Zebrafish Mutants of the Autism Risk Gene, CNTNAP2,Hoffman, Ellen J. et al. Neuron, Volume 89, Issue 4, 17 February 2016, Pages725-733
作者：苏宸 博士
编辑：上海洋洋妈
小丫丫自闭症项目，是由几位旅美学者成立的公益组织，目的是在中国和北美华裔社区传播对自闭症儿童的科学干预方式。
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