开拓创新 再攀高峰 | DIA“成功之路 — 早期临床开发的战略和战术”
作者：段华燕，DIA中国青年顾问团成员
TPP设计图纸, CDP, Fast Track, Breakthrough, Accelerated Approval, Priority Review, FIH, POC, basket trial, umbrella trial, 如何制定差异化的早期开发策略？如何准备IND和与审评机构的沟通？如何在I期临床过程中对数据实时分析、调整策略？概念验证性临床试验(POC)要回答的是什么问题？你想要的都在这儿↓
🔺出自DIA中国青年顾问团成员王瑞华
本次早期临床开发战略战术研讨会在DIA中国董事总经理朱立红女士的开幕致辞中拉开了序幕，第一天的课程，我们有幸邀请到了InxMed首席执行官王在琪博士、和铂医药早期开发副总裁刘晓曦博士、百济神州高级副总裁及药政事务部负责人闫小军女士、前CDE高级审评员现清华长庚医院临床试验机构办公室主任陈晓媛博士、北京协和医院临床药理中心胡蓓教授、及北京协和医院临床药理中心的陈锐博士。从监管机构、工业界、学术界等不同角度不同层次为大家呈现了针对早期临床开发的全面阐述，并分享了丰富的实际案例。
01
产品早期开发的策略简介：保证安全的前提下差异化的高效开发思路及案例分享
高瞻远瞩、运筹帷幄
王在琪 医学博士
InxMed公司首席执行官
王在琪博士做了开篇之讲，在剖析目前国内新药开发同质化严重的基础上，概述了早期开发的关键目的、早期开发策略的考虑因素，重点分享了基于数据的差异化开发思维，并引用数个实际案例阐述了在保障受试者前提下，充分运用disease biology, toxicology, PK/PD, biomarker等有效手段来研究NME在人体中的特征，尽早回答TPP的关键问题。
早期临床开发，是药物价值递增的过程。早期开发策略的制定，需要有前瞻眼光和勇气对将来的基于做出判断，需要有差异化思维，需要在其他协变量中（比如POS, 适应症人群，全球同步开发等）寻找适合该药物的开发思路。FIH研究中，除了共性的研究目的，更要对药物本身特征进行研究，共性是成药的基本条件，个性是成药的必要条件，决定了未来药物的安全有效。此外，疾病的动态变化，尤其是5-10年后的临床需求，也是将来药物开发的关注点之一。最后他总结了布局有效临床开发的重要考量因素。
02
早期临床开发TPP的策略制定
设计先行、理念为先
刘晓曦 博士
和铂医药副总裁早期开发
如果药品开发像建一座房子，那么TPP就是设计图纸。刘博士对早期临床开发的核心理念，TPP的设计维度，developability及PK/PD在早期临床开发中的作用进行的详尽的阐述。
早期临床开发的核心理念，就是Fast to POC。如何降低POC的风险呢？大致有三方面的考量，一是靶点相关的，包括作用机制和通路；二是适应症相关的，包括已经验证的disease biomarker，从动物药效模型到人体药效的转化；三是候选分子自身相关的，比如PK/PD profile以及临床前药效数据。TPP的设计维度，主要从efficacy, safety/tolerability, retail price to patient, dosage/admin, indications去考量，重点关注与目前市场上治疗手段的差异化之处，同时Go/No-Go的决策标准也需要提前设定。刘博士还逐一分析了临床前评估候选药物developability的标准，其中PK/PD profile是其中的重中之重。最后刘博士让学员更深刻的理解了follow-up molecules在新药持续开发中的意义。
03
Early Development Strategy and IND Overview
国际接轨、四大满贯
闫小军 工商管理硕士
百济神州高级副总裁，全球药政事务负责人
药政事务工作贯穿了药物开发的整个过程。从临床前研究开始制定IND注册策略，与药品监管机构的沟通，到开发后期负责NDA策略制定和整体申报，以及产品上市后生命周期管理。此次研讨会中，闫小军女士概述了从临床前到临床研究阶段的IND全球注册计划及策略，特殊开发路径，指南和注册要求，IND资料准备，以及中美IND申报的关键区别，从而保证产品能够顺利的从临床前阶段推进到临床试验阶段。
IND注册策略，大家也许并不陌生，但对于闫小军女士讲的四大满贯，也许兴趣更浓。在从IND到NDA的过程中，FDA对于具有高度未满足临床需求且严重威胁生命的疾病和装填的药物提供了四大特殊开发和审评路径: Fast Track, Breakthrough, Accelerated Approval, Priority Review. Fast track是唯一一个可以用临床前数据支持加快申请的资格，可在申请IND时，或不晚于pre-NDA/BLA meeting前，向FDA申请Fast Track。随着临床试验开展，获得一定临床数据，而且临床数据显示与现有治疗相比有显著改善，可以向FDA申请Breakthrough。同样，在具有足够的优于现有治疗的临床数据后，也可以向FDA申请Accelerated Approval。最后，可以在NDA递交时，向FDA申请Priority Review。毋庸置疑，这四大路径可以加快药品开发，加速审评，尽早上市，惠及患者。目前百济有一个项目已经拿到三项特殊加快资格，如果不出意外，预计会拿到四大满贯。
闫小军女士还介绍了，随着NMPA加入ICH，与国际的接轨， IND的注册指南、文件要求、与监管机构沟通流程与美国FDA的要求和操作的差别明显缩小，虽然还存在一些中国特殊的要求，比如IND amendment/maintenance, IND， NDAdossier等，但已经向前迈进了一大步。尤其是IND60天批准的政策出台，大大加快新药首次进入人体试验及整体新药开发的时间，同时使中国有机会加入全球FIH的研究。
04
与监管部门的沟通交流
陈晓媛 医学博士，研究员
清华大学医学院附属北京清华长庚医院
临床试验机构办公室主任
曾任CDE高级审评员，在CDE工作了将近二十年的陈晓媛博士，概述了沟通交流相关的法规背景，分享了沟通交流中的常见问题，并用实例向大家讲解了在资料的准备、提问题的方式、沟通交流过程、会议纪要撰写等方面需要重点注意的情况。
药监局早在2009年1月7日颁布《新药注册特殊审批管理规定》时即对创新药的沟通交流给出了相关指导意见，2012年7月16日CDE颁布《药品审评中心与注册申请人沟通交流质量管理规范(试行)》给出了沟通交流的操作细则。2015年药监 改革后在原有基础了进一步细化，多次修订，至2018年3月11日颁布《药物研发与技术审评沟通交流管理办法(试行)》，并已经实现电子化的管理流程。经过一系列演变，与CDE的沟通交流方式已与FDA趋于一致。目前对于一般性技术问题，建议通过“申请人之窗”，邮件、咨询大厅开放日与项目管理人员咨询。对于关键技术问题，则由审评人员给予书面答复或召开面对面会议。从准备IND到NDA，大致有三个重要阶段需要与监管机构进行沟通交流：Pre-IND、End of phase II或关键注册临床试验前，以及Pre-NDA。对于大多数Pre-IND会议申请，审评倾向于给与书面答复，除了全新结构、全新机制、存在关键技术问题的情况。
在会议资料准备上，建议提供给充分的支持所讨论问题的资料，但不应等同于IND提交资料，而且要逻辑清晰、层次分明、详略得当。尤其是会议交流用幻灯，强烈建议尽早提交，并准备充分，可以帮助审评人员迅速了解项目及其主要问题，提高工作效率。此外，企业向监管机构所提问题，应具体明确，并展现出申请人的自我分析和评价的过程，避免非常宽泛或开放的问题，以及假设性的问题，否则得到的极可能是宽泛的回答，错失宝贵的沟通机会。沟通会议纪要不应等同于会议记录，也不具有法律约束力，应重点呈现会议中各方表达的观点以及其考虑依据。
05
临床药理学在新药临床开发中的作用
漫漫新药开发路，决策咨询参谋部
数据背后有真相，Clin Pharma来披露
胡蓓 医学博士，教授
北京协和医院临床药理中心临床药理学教授
胡蓓教授从事临床药理学的教学和研究20多年，概述了临床药理学在药物开发中解决的四类问题：剂量-暴露量-效应关系、剂量优化、个体间变异vs治疗窗、外部因素（诸如DDI, PPK, 精准以医疗与个体化用药）以及定量药理学，MIDD (Model Informed Drug Development)在中国的发展及重要作用。在FIH及I期临床试验中，临床药理帮助用科学的方法将不同种属模型动物的治疗窗外推到人类，进行PK/PD特征预测，SAD单次给药MAD连续给药的爬坡试验；在I/II期融合试验中，临床药理帮助进行暴露-效应关系分析；在晚期临床试验中，临床药理学为终点，进行群体分析。不同于传统测量中只利用描述性统计进行不同种族I期PK数据的简单比较，群体分析法可以有效地整合先前研究的数据，开发出适用具有更多数据用药人群的人体药代动力学模型，探索协变量的影响并平衡模拟中协变量分布，最后根据模型设计模拟并于新的用药人群的观察数据做对比。临床药理学还比较进食和空腹状态下，研究食物对药物吸收速度和程度的影响。最后胡蓓教授感叹，无法用一个策略适应所有药物，即使同一治疗领域，不同药物的开发策略也不相同。要掌握精髓，灵活运用。
06
创新药早期临床试验设计与策略——从理论到实践
理论实践相结合
搞清“关系”是关键
陈锐 医学博士，定量药理学硕士
北京协和医院临床药理中心I期病房负责人
在明确了临床药理学解决的四大类问题后，陈锐博士结合实例进一步讲述了早期临床研究中可能遇到的问题和关键考虑点。从临床前到首次人体试验，合理利用临床前药效学数据能够优化剂量选择，合理、高效地完成爬坡。分析了在早期试验中开展药效学研究的优势和对整体开发策略的促进。大I期策略，不仅应用于肿瘤领域，也可应用于非肿瘤领域，将II期探索有效剂量的内容部分或全部融入I期，加速开发，POC前移，开发风险前移，关键决策点前移。在合适的前提下运用大I期策略，能够很大促进研究进程。此外，陈锐博士还介绍了创新药中外同步申报趋势下，中外同步开展早期研究时的关键考虑点。通过分析工作中遇到的实际案例，介绍了不同情况下的应对策略。陈锐博士形象地指出这是一个边修桥边过桥的过程，及时进行PK数据桥接，调整后续爬坡计划。通过构建PK-PD关系，探索内在规律（可能不同）；通过安全性指标，确定在中外的治疗窗（可能不同）。目的是寻找对于中外人群，安全性和疗效都较好的相同剂量，推进全球MRCT。若种族差异过大，则可能不同区域开发不同给药方案。
现场图集
以上为第一天小记，早期临床开发的战略和战术未完待续。更多分享期待关注！
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