DIA年会洞察与分享 | 风险管理计划的要求与准备

点击上方“DIA订阅号” 可以订阅哦！

作者：段琳

DIA中国青年顾问团成员

PPC 佳生

2018年09月13日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）依据人用药品技术要求国家协调会（ICH）药物警戒相关的指导原则《E2E》起草发布了《抗肿瘤药物上市申请时风险管理计划撰写的内容与格式要求》，目的是帮助企业撰写内容合格，可读性强的风险管理计划（RMP）。主要是针对首次在中国递交新的注册申请的抗肿瘤药物（包括化学药及生物制品）与其他适应症的创新药。

风险管理计划对于我国企业及监管部门都是一个新的要求与挑战，目前大家处在学习的过程中。为此，2019年05月23日DIA中国年会邀请了三位业界知名讲者分别从不同的角度阐述RMP的制定，撰写，并分析相关的实例，帮助企业制定并撰写RMP。李浩博士主要分析CDE风险管理计划的指导原则，将CDE发布的风险管理计划要求与欧盟风险管理计划（RMP），美国的风险评估与减小计划（REMS）进行比较，帮助药企制定中国特色，满足中国监管当局要求的风险管理计划。黄琛老师主要是从RMP的内容，流程方面分析其中的重点，难点，容易混淆点。而Jan Petracek 博士从Kymriah 从临床开始到上市后的风险管理，启发大家开展产品的风险管理。下面分享了3位讲者这次DIA会议中主要涉及的亮点（highlights），以期扫清我们在规划，制定，撰写及实施过程中的盲点与难点。

李浩： 医学博士 德泰迈创始人兼董事长

黄琛：罗氏药品研发中心药品安全科学医学副总监

Jan Petracek： 医学博士，PrimeVigilance公司首席执行官

RMP在全球的实施概述

2004年11月，ICHE2E完成三方协调一致指南的第4步；

2009年美国食品和药品管理局(FDA)发布了风险评估计划和减小策略(REMS)；

2012年欧盟发布了《药物警戒规范指南（GVP）》，该指南的第五模块包括了风险管理计划，并于2015年再次做了修订；

FDA在2017年10月11日发布REMS文件的格式和内容指南的新草案。该指南对2009年发布的REMS，REMS评价和REMS修改计划指南草案进行了修订。

2018年09月13日，NMPA CDE发布了《抗肿瘤药物上市申请时风险管理计划撰写的格式与内容要求》。

监管部门为什么要求RMP？

在临床阶段，产品的暴露的人群数量有限，严格的入排标准，排除了特殊人群（老、弱、儿、孕等）的参与，罕见的不良反应都难以观察到。而在真实世界，却会有各种复杂情况发生如药物过量，药物误用，超说明书用药等。任何产品都有风险，需要风险管理去控制，减小产品的风险。

RMP制定的原则是什么？

风险管理计划需要有可操作性与合理性，不能加重患者与医疗系统的负担。

什么时候开始准备？

风险管理是贯穿整个药物的生命周期，Jan Petracek博士指出从首次人体试验就可以开始着手准备风险管理计划，需要有DRMP（Development Risk management Plan）的概念(注：DRMP只是推荐撰写，没有监管与格式的要求，不能晚于临床III期，是RMP的雏形)；而我国要求新药申请时候递交的风险控制计划(RCP)也有异曲同工。RCP/DRMP为上市申请递交的风险管理计划(RMP)的制定做了很好的铺垫。RMP的准备一般是在上市申请前的6个月就要开始准备，需较长时间去获取相关材料，撰写及审核。

哪些产品需要RMP？

李博士指出中国主要是抗肿瘤药物有风险管理计划的要求，将来可能会扩展到其他治疗领域。Jan Petracek博士强调风险管理计划是针对于高危风险的产品，特别是针对先进的疗法(advanced therapy) (注：这类主要包括是基因，细胞类生物制品等)。

RMP的结构与内容

我国的风险管理计划基本上与欧盟的RMP内容一致，算是简化版的RMP。主要差别体现在中国RMP应包括中国患者的需求和考虑中国医疗实践的实际情况制定并获得专科医生的认可，例如：应充分考虑其中所提出的药物警戒活动及风险最小化措施在中国的可操作性和合理性。附录中要求提供材料较欧盟简单。

风险管理计划的内容主要包括三个部分：风险的总结，药物警戒计划，风险最小化措施。

1. 安全性详述（safety specification）

风险管理计划需要基于自身产品的认识基础上对风险的评估，然后针对于风险进行减小的活动。对产品安全特性的认识包括了重要已识别的风险，重要的潜在的风险与缺失风险 (即：Important identified risks, important potential risks and missing risks)的认识。其中潜在的风险主要是指可能是机理上推测发生但并未发生，同类产品的发生的风险并未发生自身产品，在动物试验种出现的风险并未出现在人体试验。从来源的角度，安全性特性包括产品本身的安全性，如毒理数据，同类产品的风险，药物相互作用，使用方法产生的风险等。患者自身的风险：入选的研究人群特性，研究人群中该事件发生的概率。疾病本身的风险：自然病程，基础疾病的并发症等

2. 药物警戒计划

药物警戒计划包括常规的药物警戒活动与附加的药物警戒活动。

常规的药物警戒活动包括收集不良反应，随访病例报告，信号检测与分析，快速报告，周期性安全报告，文献监测等。附加的药物警戒活动包括主动监测，登记研究，病例对照研究等。

3. 风险最小化措施

首先需要评估是否有采取最小化措施的必要，只有当产品本身已有的常规计划不够才需要额外的风险最小化措施。推荐的风险最小化措施：

• 说明书，产品的包装，小册子等的制定。这些是沟通交流风险的工具，包括了不良反应，禁忌症，注意事项等。建议中国监管部门能公开说明书，可以方便患者与医务人员的查看。

• 特殊的培训：对医生，药师培训，患者教育。有些产品需要做完培训，拿到证书后医生才能开处分。

黄老师指出对医生，患者的教育活动等需要考虑文化的差异。例如中国的肿瘤患者很少知道自己生病的情况，在制定计划时候需要进行考虑，不能照搬欧盟，美国的一些做法。

什么是“重要（important）的风险”？

李博士指出“重要“是很难定义，通常指这影响风险获益平衡[Benefits/Risks(B/R)]的风险，需要通过医学干预（medical intervention） 来防止可能出现更大的风险。还取决于产品的适应症，抗肿瘤药的患者对风险的耐受比较高，但对于治疗糖尿病，减肥药物等，看似很小的风险对患者都是很大的风险。

谁来准备RMP？

RMP涉及多个学科领域，主要由药物警戒人员来进行领导并协调各个部门如医学部，市场部等，通过统计学，流行病学专家等来配合，公司管理层的支持来完成。公司的管理层需要意识到RMP的重要性，给与足够的支持，才能更好的调动资源，协调各个部门来进行完成。

RMP的准备流程

RMP的准备流程包括规划，开展准备会（确定风险），撰写（获得数据，撰写计划），审核（多部门参与），与监管部门与外部专家的沟通及递交批准。

RMP的递交与维护

申办方在中国递交新药注册申请时，应该同时递交中文RMP。RMP应根据中国患者的需求和中国医疗实践的实际情况制定并获得专科医生的认可。黄老师强调RMP时一个动态变化的文件，贯穿产品的整个生命周期。申办方需及时更新RMP中的风险信息，并采取适当的药物警戒活动与风险最小化措施，确保产品的获益大于风险。根据中国的法规要求如果审评人员没有提出特殊的要求，建议在产品上市后2年左右对RMP进行首次上市后评价。再注册时，需要向监管部门说明RMP的执行情况及结果，递交原始的RMP，所有修订版本，RMP的历次评价结果及各项活动执行，已完成情况等。我们国家刚刚起步，对RMP的递交细节并不是特别的完善比如向谁递交，递交格式，如何递交，上市前CDE与上市后ADR中心的审评的衔接等。

如何评估额外风险最小化措施的有效性

在RMP实施的过程中对其有效性进行实时的评价是RMP的必不可少的部分。评估额外风险最小化措施有效性主要从两个方面：流程的评估及结果的评估。这些取决于最初制定相关措施的目的，确保结果与目标的一致性。例如对医生实施教育培训以期望达到改变用药习惯，因此需要评估医生的用药习惯是否得到改变。如果最小化措施的目标降低不良反应的发生率，需要通过评估不良反应的发生率去衡量措施的有效性。

RMP与定期安全性报告（PSUR）/定期风险-获益报告（PBRER）的区别与联系

PUSR/PBRER是分析工具，回顾性信号检测与风险/获益评估；而RMP是前瞻性上市后风险获益计划，是计划工具。二者在内容上有很多地方重叠，可以相互利用。

Kymriah的风险管理计划给我们的启示

Kymriah是一种CAR-T的免疫细胞疗法，由诺华公司研发。Kymriah先后在FDA与欧盟获批上市。Kymriah的风险管理计划的主要内容如下：

Kymriah的安全性概述

重要的已识别风险包括：细胞因子释放综合征（CRS），感染，严重的神经毒性，肿瘤溶解综合征，B细胞发育不良，28天内未恢复的造血细胞减少症等；

重要的潜在的风险：产生复制能力强的慢病毒，继发性肿瘤，新发或自身免疫性疾病的加重造血系统疾病，移植抗宿主病的加重，传染性病毒的传播，不恰当的使用导致细胞的活力降低；

重要的缺失风险：在孕妇及哺乳期妇女中使用，HBV/HCV/HIV患者中的使用，恶性肿瘤累及中枢神经系统的患者中使用，长期的安全性等。

额外的药物警戒计划

• 对治疗的患者随访持续15年，在2038年披露最终的结果，提交年度报告，5年的中期报告。

• 继续长期随访

• 评估临床结果，风险减小计划的有效性

• 评估真实世界的安全性与有效性【至少20个患者（<3岁）】

• 上市后安全性及有效性研究（PASS及PAES）

额外的风险最小化措施

• 医务人员的教育：培训包括患者的筛选，白细胞采集，制备，清淋，输注，短期的监测及长期的风险监测

• 患者教育：患者教育手册及患者卡片：用儿童通俗易懂的语言描述产品的风险

• 控制产品的发放：只有有能力进行治疗且能控制CRS等不良反应的治疗中心，通过上市许可持有人（MAH）的批准才有资格使用

• 患者需要在接受治疗后在治疗中心停留2个小时，观察不良反应，持续四周

小 结

RMP反映了一个公司药物警戒体系的建设情况，是一个动态变化的文件，贯穿于产品的全生命周期，越早开始计划越好。RMP以科学为基础，避免数据与文献的堆砌，实时信号监测，通过咨询相关的监管部门与外部专家，公司各个部门密切配合，有效的沟通，高效的执行并及时评估实施的有效性，从而确保药品的风险获益平衡，保障患者用药安全。

DIA 会员

▲点击图片了解详情

DIA NOW

▲点击图片了解详情

推荐阅读

关于DIA

DIA总部位于美国首都Washington DC，此外在北美、欧洲、日本、中国等设有分部。作为一家中立的国际组织，DIA 在制药和其它医疗健康领域，孜孜不倦50余年，为政府，工业和学术机构提供了形式多样的交流和学习的平台，赢得广泛认可和赞誉。 

DIA是中国医药健康研发领域必不可缺的专业分享和知识更新的伙伴

DIA微信订阅号

全新上线 ！

DIA微信

订阅号

◀ 关注我

长按识别左侧二维码即可关注

我们努力为你提供有内容的内容。