小结 | 12月上半月circRNA研究报道汇总
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声 明
欢迎各位来到“circRNA研究报道汇总”栏目，本期从pubmed中检索收集最新发布的circRNA文献33篇，下面我们一起来看看circRNA研究有哪些新进展。
1、一种新型FLI1基因外显子来源的环状RNA通过协同调节TET1和DNMT1促进乳腺癌转移
文献标题：A novel FLI1 exonic circular RNA promotes metastasis in breast cancer by coordinately regulating TET1 and DNMT1.
期刊：Genome Biol
影响因子：13.214
通讯作者单位：吉林大学第一医院
Friend白血病病毒综合因子1（FLI1），一种ETS转录因子家族成员，在血液系统恶性肿瘤中起着致癌驱动因子的作用，并促进实体肿瘤中的肿瘤生长。然而，关于在肿瘤中激活这种原癌基因的机制知之甚少。我们的免疫组织化学染色结果显示FLI1在晚期和转移性乳腺癌中异常过表达。使用CRISPR Cas9引导的免疫共沉淀实验测定，我们在FLI1启动子染色质复合物中鉴定到一种环状RNA，其由FLI1外显子4-2-3组成，称为FECR1 .FECR1的过表达增强MDA-MB231乳腺癌细胞的侵袭性。值得注意的是，FECR1利用正反馈机制通过在启动子的CpG岛中诱导DNA低甲基化来激活FLI1。FECR1以顺式结合FLI1启动子并募集TET1，TET1是一种积极参与DNA去甲基化的脱甲基酶。FECR1还与DNMT1反式结合并下调DNMT1，DNMT1是维持DNA甲基化所必需的甲基转移酶。这些数据表明FECR1环状RNA通过协调DNA甲基化和去甲基化酶的调节作为上游调控子来控制乳腺癌肿瘤生长。因此，FLI1不仅通过经典的癌蛋白途径，而且通过使用由其外显子环状RNA介导的表观遗传机制来驱动肿瘤转移。
图注：环状RNA(FECR1)协同调控DNMT1和TET1促进乳腺癌进展。A:UCSC基因组浏览器上显示FECR1结合DNMT1启动子区；B：过表达FECR1可下调DNMT1的表达水平（qPCR结果）；C:RIP实验结果表明FECR1可结合募集TET1酶；D:FLI1通过形成circRNA（FECR1）正反馈调节（募集TET1去甲基化并抑制DNMT1）FLI1的表达，促进乳腺癌转移的机制模式图。
2、综述：环状RNA作为癌症的生物标志物和主调控因子研究进展
文献标题： CircRNAs and cancer: biomarkers and master regulators
期刊：Semin Cancer Biol
影响因子：10.198
通讯作者单位：西班牙巴斯克大学
环状RNA（circRNA）是一类新的RNA调控分子，尽管数量相对丰富，但最近才开始探索。有好几千种基因能够产生circRNA，但是除了极少数circRNA之外的其它circRNA的功能仍有待确定。这些高度保守的分子在生理和疾病包括癌症中发挥着重要生物学作用。circRNA最常被探索的功能是作为基因表达的主要调节因子，比如circRNA发挥海绵样作用吸附miRNAs进而间接调控下游基因翻译。CircRNA还被证明通过直接调控基因转录和通过干扰剪接机制起作用。尽管circRNA与其对应线性RNA转录物相比通常以低丰度表示，但它们通常以组织和发育阶段特异性方式表达。加上由于共价闭环结构对RNA酶活性的显著的抗性，circRNA作为癌症和其他疾病的新型生物标志物显示出巨大的前景。在这篇综述中，作者综合讨论了circRNA的形成，功能以及与癌症的关联的研究进展，并探讨其在临床疾病研究中的潜在应用方向。
图注：该篇综述较为系统地统计了各种癌症中circRNA标志物的研究进展信息，值得参考。
3、脂肪细胞分泌的外泌体环状RNA通过靶向去泛素相关的USP7促进肝癌的生长
文献标题：
Exosome circRNA secreted from adipocytes promotes the growth of hepatocellular carcinoma by targeting deubiquitination related USP7
期刊：Oncogene
影响因子：6.854
通讯作者单位：天津医科大学肿瘤研究所
肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要形式，其发病率高，预后不良。已知脂肪组织通过脂肪因子的分泌在能量储存和代谢调节中起作用。环状RNA（circRNA）是一种新型的RNA分子，最近被认为是肿瘤发展的关键因子，但尚未确定源自脂肪组织的外泌体circRNA的作用。这篇文献中研究者发现HCC中脂肪分泌的外泌体circRNA可调控基因去泛素化过程，从而促进HCC细胞生长，并观察到外泌体去泛素化circRNA（circ-DB）在具有较高体脂比的HCC患者中上调。此外，体外和体内研究表明exo-circ-DB通过抑制miR-34a和激活去泛素化相关的USP7促进HCC生长并减少DNA损伤。结果显示脂肪外泌体对HCC细胞的作用可以通过敲低circ-DB来逆转。这些结果表明，脂肪细胞分泌的外泌体circRNA通过抑制miR-34a和激活USP7 /细胞周期蛋白A2信号通路促进肿瘤生长并减少DNA损伤。
图注：A：电子显微镜观测人血浆中外泌体形态；B：WB实验鉴定分离自正常人和HCC患者血浆中外泌体标志物CD63,Alix和Tsg101;C:NAT分析外泌体粒径大小；D:HCC患者体脂率分析图（高体脂率21个，低体脂率19个）；E：circRNA芯片分析HCC患者高/低体脂率中差异circRNA表达；
图注：F&G：USP7在HCC高体脂率患者中高表达（WB实验）；H&I:生物信息学预测circ-DB和miR-34a以及USP7之间的结合位点示意图；J：外泌体circ-DB和USP7表达水平成正相关；
4、p53-RBM25介导circAMOTL1L发生失调通过
circAMOTL1L-miR-193a-5p-Pcdha通路促进前列腺癌转移
文献标题：
Dysregulation of p53-RBM25-mediated circAMOTL1L biogenesis contributes toprostate cancer progression through the circAMOTL1L-miR-193a-5p-Pcdha pathway
期刊：Oncogene
影响因子：6.854
通讯作者单位：河北医科大学第二医院
p53，circRNA和miRNA是激活癌症转移EMT过程中分子调节网络的重要组成部分。然而，在前列腺癌（PCa）中，尚未研究p53是否以及如何通过circRNA和miRNA调节EMT。这篇文献里研究者发现Amotl1基因形成的circRNA，称为circAMOTL1L，在人PCa中下调，并且敲低circAMOTL1L后可通过下调E-钙粘蛋白和上调波形蛋白促进PCa细胞迁移和侵袭，从而导致EMT和PCa进展。机理实验证明在PCa细胞中，circAMOTL1L可起海绵样作用吸附miR-193a-5p，减轻miR-193a-5p对Pcdha基因簇（钙粘蛋白超家族成员的子集）的抑制。因此，由circAMOTL1L下调介导的circAMOTL1L-miR-193a-5p-Pcdha8分子途径的失调有助于体内PCa细胞转移。此外，研究结果显示RBM25可直接结合circAMOTL1L并诱导其形成，而p53通过直接激活RBM25基因的表达调节EMT。这些发现表明p53/RBM25介导的circAMOTL1L-miR-193a-5p-Pcdha调节轴与PCa癌症转移的EMT过程密切相关，为侵袭性PCa提供了潜在的治疗策略，该文献详细解读见本公众号往期文章：荐读 | p53通过circAMOTL1L影响EMT的进程。
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