近期热点介绍 | 铁死亡

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上一期介绍了细胞焦亡，这一期给大家介绍另一种新报道的细胞死亡方式：铁死亡。铁死亡最早是2012年由Brent R. Stockwell提出的（[1]）。此前的研究发现Erastin可以特异性诱导Ras突变细胞死亡，但对其作用机制认识还不清楚。Erastin处理后的细胞没有典型的细胞凋亡特征，Brent R. Stockwell团队发现铁螯合剂可以抑制这一过程，并且另一种化合物RSL3也有类似的细胞死亡表型（[2, 3]）。2012年，Brent R. Stockwell团队正式将该细胞死亡形式命名为铁死亡（Ferroptosis）（[1]）。与经典的细胞凋亡不同，铁死亡过程中没有细胞皱缩，染色质凝集等现象，但会出现线粒体皱缩，脂质过氧化增加。传统的细胞凋亡，细胞自噬，细胞焦亡的抑制剂不能抑制铁死亡过程，但铁离子螯合剂可以抑制这一过程，说明铁死亡是铁离子依赖的过程。那么铁死亡的主要机制是怎样的呢？怎样研究铁死亡呢？

1.什么是铁死亡？

2017年10月5日，Cell发表了一篇铁死亡的重要综述文章，系统回顾整理了铁死亡的机制和主要研究进展（[4]），我们下面就用这篇综述的内容介绍一下铁死亡：

2.铁死亡的主要特征

当细胞胱氨酸运输蛋白受到抑制（如Erastin），胞内谷胱甘肽（GSH）会被耗尽，最终导致谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）的失活，导致脂质过氧化积累，达到一定程度即可诱发细胞死亡，GPX4酶受到抑制（如RSL3）也可以直接导致这一作用。铁离子螯合剂可以抑制这一过程。发育等生理活动过程是否有铁死亡机制的参与还不是很清楚，但很多疾病均报道与铁死亡有关，包括神经退行性疾病，肿瘤，中风，脑出血，脑外伤，局部缺血再灌注损伤，肾衰竭等等均与铁死亡有密切关系。除了铁螯合剂，很多抑制或缓解脂质过氧化的药物均可抑制铁死亡的过程，包括亲脂性抗氧化剂，脂质过氧化抑制剂等等。铁死亡过程会有一些细胞形态和生化指标的变化，主要有以下特征：

1）细胞形态方面，铁死亡会导致细胞线粒体变小，膜密度增高，嵴减少。细胞核中形态变化不明显。

2）细胞成分方面，铁死亡表现为脂质过氧化增高，ROS升高。也有一些特征基因发生变化。

常用铁死亡研究常用试剂（[4]）：

1）System Xc抑制剂，Erastin 及其类似物 sulfasalazine, glutamate, and sorafenib

2）GPX4 抑制剂，如RSL3，ML162

3）FIN56可耗尽GPX4和CoQ10

4）FINO2可间接抑制GPX4，诱导脂质过氧化

3.铁死亡最新研究报道

2019年10月21日，Nature杂志在同一期连续发表了两篇铁死亡的研究论文，分别利用Cas-9文库和cDNA过表达文库筛选铁死亡相关效应蛋白，并同时发现了FSP1在铁死亡中的重要作用。FSP1是一种CoQ氧化还原酶，在铁死亡过程中可以与GPX4起相似的作用，是平行于GPX4的全新的铁死亡效应蛋白（[5, 6]）。这两篇文章丰富了铁死亡机制的认识。感兴趣的可以详细阅读原文。

目前还没有关于铁死亡过程中circRNA表达分析的研究论文，因此是circRNA研究非常新颖的研究思路和角度，值得大家深入探索分析。

参考文献：

1. Dixon, S.J., et al., Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell, 2012. 149(5): p. 1060-72.

2. Yang, W.S. and B.R. Stockwell, Synthetic lethal screening identifies compounds activating iron-dependent, nonapoptotic cell death in oncogenic-RAS-harboring cancer cells. Chem Biol, 2008. 15(3): p. 234-45.

3. Yagoda, N., et al., RAS-RAF-MEK-dependent oxidative cell death involving voltage-dependent anion channels. Nature, 2007. 447(7146): p. 864-8.

4. Stockwell, B.R., et al., Ferroptosis: A Regulated Cell Death Nexus Linking Metabolism, Redox Biology, and Disease. Cell, 2017. 171(2): p. 273-285.

5. Bersuker, K., et al., The CoQ oxidoreductase FSP1 acts parallel to GPX4 to inhibit ferroptosis. Nature, 2019.

6. Doll, S., et al., FSP1 is a glutathione-independent ferroptosis suppressor. Nature, 2019.

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