线粒体自噬在抑郁障碍发生发展中的作用机制研

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抑郁障碍是以心境低落为主要特征的常见精神疾病。抑郁障碍发病原因与多种因素相关，目前仍未完全明确。

除了单胺类神经递质失调，近期还发现其他与抑郁症相关的机制，例如氧化应激、乳酸、神经可塑性、免疫-炎症、生物节律通路及线粒体功能障碍等。

近年来，大量研究发现，线粒体自噬参与包括抑郁障碍在内的神经变性疾病发展过程。现就线粒体自噬参与抑郁障碍的研究现状作综述。

一

自噬及线粒体自噬

1.自噬：自噬（autophagy）是一种常见的细胞程序性死亡过程，是细胞代谢以及细胞器更新所必备的核心功能。

2.线粒体自噬：线粒体自噬是细胞清除损伤线粒体的方式之一，通过自噬包裹和降解受损的线粒体，其调控有赖于受损线粒体与自噬体之间的特异性识别。

自噬及线粒体自噬

二

线粒体自噬与抑郁障碍

最新研究表明，抑郁障碍可以被认为是一种由线粒体自噬功能障碍引起的脑能量损伤，线粒体功能障碍以及受损线粒体的积累已被证明在抑郁障碍中起重要作用。

损伤后的线粒体通过多种途径被清除，其中线粒体自噬和泛素蛋白酶体途径是较为重要的途径。

线粒体自噬与抑郁障碍之间的联系主要体现在线粒体自噬对受损线粒体的清除上，相关证据及可能的机制如下：

（一）线粒体自噬参与抑郁障碍发生发展的分子生物学证据

1.线粒体基因组：线粒体拥有自己的基因组DNA（mitochondrial DNA，mtDNA），负责电子传递链系统蛋白质亚基以及一整套tRNAs和rRNAs的编码，参与线粒体产生ATP的过程，对细胞和机体功能至关重要。

活性氧（reactive oxygen species， ROS）主要包括一系列含氧的高活性物质，如氧阴离子、自由基、过氧化氢等。ROS的累积导致氧化损伤，从而导致线粒体功能障碍和细胞损伤。研究表明ROS参与自噬过程，同时也受到自噬的调控。

目前研究表明抑郁障碍的发生发展与mtDNA的损伤和突变有关，而线粒体自噬与mtDNA 可以通过ROS进行双向调控。但线粒体自噬是否通过mtDNA 直接参与抑郁障碍的发生发展过程，还有待进一步研究明确。

2.18 kDa转位蛋白：18 kDa 转位蛋白（18 kDa translocator protein，TSPO）是目前发现的比较重要的线粒体自噬调控元件。TSPO介导的线粒体自噬依赖于电压依赖的阴离子通道（voltage-dependent anion channel，VDAC1），VDAC1可以与受损线粒体上的Parkin相互作用，有效靶向Parkin到线粒体，开启线粒体自噬过程。

VDAC1为TSPO提供了结合位点，两者形成的复合物参与线粒体自噬的调控。TSPO是线粒体自噬参与抑郁障碍发生发展的重要中间分子，TSPO介导的线粒体自噬信号通路参与心境调控过程。

临床研究发现重度抑郁障碍发作期的患者脑区TSPO明显升高，而习得性无助（learned helpless，LH）小鼠中脑的TSPO表达水平降低。

（二）线粒体自噬通过神经可塑性参与抑郁障碍的发生发展

神经可塑性的改变参与抑郁障碍的发生发展以及治疗过程。对抑郁障碍患者的尸检研究表明患者在神经发生方面与健康人群存在重要差异，线粒体功能受损导致的氧化应激与抑郁障碍的神经可塑性功能退化相关，抗抑郁药物以及电休疗法（electroconvulsive therapy，ECT）可以显著促进神经结构可塑性，从而改善患者抑郁症状。

线粒体自噬障碍导致的线粒体损伤会影响线粒体生产ATP的过程，从而损害神经可塑性，进而参与抑郁障碍过程。线粒体功能对神经可塑性的影响主要体现在对神经细胞分化和生长的调控以及对神经突触在结构和功能上的调节。

首先，神经细胞耗能高，需要大量ATP来进行轴突转运，维持离子梯度和膜电位，以及产生突触囊泡。线粒体自噬通过清除受损的线粒体，保证正常线粒体功能的正常发挥，从而产生足量ATP供神经细胞正常发挥功能，调控神经递质的释放以及树突的重塑，维持神经可塑性。

其次，线粒体自噬还能通过影响突触电位长时程增强（long-term potentiation，LTP）参与调控神经可塑性以及抑郁障碍的发生发展。LTP可以增强突触间信息传递的效率，并与学习和记忆相关。

研究表明，抑郁障碍的发生发展与LTP的干扰有关。线粒体有助于突触功能的发挥，正常代谢情况下线粒体产生的ROS可以增强LTP，使神经元之间的连接更强，而受损的线粒体如果不能及时通过自噬清除，过量产生的ROS 则会干扰 LTP，导致抑郁症状的发展。

总之，线粒体自噬失调主要通过影响线粒体对神经细胞的能量供给损害神经可塑性，影响抑郁障碍的发生发展。

（三）线粒体自噬通过神经免疫炎症参与抑郁障碍的发生发展

1.炎性因子：相关研究表明，抑郁障碍的发生发展与周围和中枢神经结构中的促炎因子密切相关。

线粒体自噬可通过抑制神经炎症减轻抑郁症状。线粒体自噬出现异常，受损的线粒体不断累积产生过量的ROS，增加细胞因子的表达，导致氧化应激、炎症、神经退化和相关抑郁症状的出现。

2. 小胶质细胞：抑郁障碍中参与线粒体自噬并调控炎性反应的主要效应细胞是小胶质细胞。神经系统功能异常可以激活小胶质细胞，活化的小胶质细胞释放促炎细胞因子以诱导炎性反应。

诱导线粒体自噬可以抑制小胶质细胞介导的神经炎症。有丝分裂诱导剂——有丝分裂酸5（MA-5）可以减轻神经炎症，用MA-5处理小胶质细胞会导致依赖自噬激活剂BCL2和腺病毒E1B 19-kDa蛋白相互作用蛋白3（BNIP3）的线粒体质量下降。

3.炎症小体：研究发现，在炎性反应中起关键作用的一种多蛋白体——炎症小体，是参与线粒体自噬和神经炎性过程的重要中间分子。其中，核苷酸结合寡聚化结构域样受体3（nucleotide-binding，leucine-rich repeat pyrin domain containing protein 3，NLRP3）常见于小胶质细胞中，在抑郁障碍中发挥关键作用。

线粒体自噬可以通过调控小胶质细胞介导的炎症来调节抑郁症状，NLRP3 炎症小体是这一过程的桥梁。线粒体自噬与炎症小体激活和抑郁障碍之间的作用机制有待深入研究。NLRP3炎症小体的激活，提示了线粒体自噬与炎症小体间的相互调节关系。

三

总结与展望

综上所述，抑郁障碍作为一种严重威胁患者身心健康的全球性疾病，其目前的治疗方案存在一定的局限性，探索抑郁障碍新机制有助于开拓新的诊疗方法。

近年来研究表明线粒体自噬在抑郁障碍发展中发挥作用。当线粒体自噬途径受到阻碍，受损线粒体积累产生大量ROS，导致神经突触的结构和功能受损以及神经再生障碍，进而损害神经可塑性，影响抑郁障碍进展过程。线粒体自噬还可以通过抑制炎症小体的激活，使小胶质细胞介导的神经炎症受抑制，从而减轻抑郁症状。

线粒体基因组的突变和降解与抑郁障碍发病相关，而线粒体可以通过自噬清除这些异常的线粒体。抑郁障碍的发生发展机制较为复杂，线粒体自噬与抑郁障碍的确切机制有待进一步研究，相关分子标志物还有待进一步探索。

作者：张梦珂 吕洞宾 黄海婧 杨惟杰 洪武

来源：神经疾病与精神卫生2021年第21卷第7期

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