色氨酸犬尿氨酸代谢失调与炎症在精神分裂症中的研究进展
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基金项目
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•上海市公共卫生体系建设三年行动计划（2020—2022年）优秀人才培养计划（GWV-10.2-YQ44）
•上海市精神心理疾病临床医学研究中心科研计划项目（19MC1911100）
精神分裂症是一种常见的重性精神障碍，终生患病率略低于1%。精神分裂症的症状包括：阳性症状（幻觉、妄想、行为言语错乱等）、阴性症状（社交退缩、情感淡漠、快感缺乏等）以及广泛的认知功能障碍。目前精神分裂症发病机制未完全阐明，以多巴胺假说和谷氨酸假说为主。
中脑边缘系统多巴胺神经元不依赖于外界刺激的异常激活以及神经递质的释放增多会诱发精神分裂症的阳性症状。但多巴胺假说并不能很好地解释阴性症状和认知损伤，部分精神分裂症患者阴性症状会更早出现，增加早期诊断难度。
近年来，通过对N甲基-D-天门冬氨酸受体（NMDAR）拮抗剂的研究发现，NMDAR失能可能是精神分裂症阴性症状和认知功能障碍产生的原因之一。
色氨酸的代谢产物犬尿酸是一种内源性NMDAR拮抗剂。研究发现，脑脊液和外周血中的犬尿酸含量均可能与精神分裂症相关。
多种酶都参与了色氨酸的犬尿氨酸代谢通路分解产生犬尿酸的过程，其中吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）和色氨酸2，3-加氧酶（TDO）是分解色氨酸的重要限速酶，其活性会受到促炎细胞因子的影响，特别是IDO。
而大量研究表明伴随着高水平的促炎细胞因子的炎症可能是精神分裂症的发病机制之一，因此伴随着炎症的色氨酸犬尿氨酸代谢通路失调与精神分裂症有着密不可分的联系。
一、色氨酸犬尿氨酸代谢通路
色氨酸在限速酶TDO和IDO的催化下先形成N-酰基-犬尿氨酸，再通过甲酰胺酶形成犬尿氨酸。
犬尿氨酸的分解代谢有2个主要分支。
第1条分支是绝大多数色氨酸进行的代谢方式，犬尿氨酸可以在犬尿氨酸单加氧酶（KMO）的作用下先形成3-羟基犬尿氨酸（3-HK），3-HK又在犬尿氨酸酶（KYNU）的催化作用下形成3-羟邻氨苯甲酸（3-HAA），3-HAA在氧化酶的作用下形成喹啉酸（QUIN），随后QUIN会转化为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），完成此分支的代谢分解。
第2条分支则是犬尿氨酸在犬尿酸氨基转移酶（KAT）的催化下不可逆地代谢分解为犬尿酸。
在代谢过程中，色氨酸、犬尿氨酸和3-HK可以穿过血脑屏障，而犬尿酸和QUIN不能。
犬尿氨酸的代谢产物大多具有神经活性，包括具有神经毒性的3-HK和QUIN，以及具有神经保护作用的犬尿酸。在正常情况下，分别产生QUIN和犬尿酸的犬尿氨酸代谢是一个动态平衡的过程。
在KMO介导3-HK和QUIN表达的过程中，机体会出现线粒体的损伤和活性氧（ROS）的产生，可能导致神经元细胞凋亡，从而引发神经退行性疾病、抑郁症等；同时，QUIN可以通过与NMDAR结合来提高细胞内的钙浓度，消耗三磷酸腺苷（ATP）并形成自由基，引起兴奋性中毒和神经损伤。
实验表明，KMO敲除型小鼠的犬尿酸表达显著增多，而犬尿酸作为目前发现的NMDAR唯一内源性拮抗剂，与NMDAR的结合可以对抗QUIN的神经毒性。
在QUIN水平较高的情况下，如将色氨酸-犬尿氨酸的代谢引向产生更多的犬尿酸就会有很好的神经保护作用。同时，代谢产物犬尿酸也对a7烟碱乙酰胆碱受体（a7nAChR）有拮抗作用。
二、犬尿氨酸代谢通路在精神分裂症的炎症病因机制中的作用
1.犬尿氨酸代谢与精神分裂症：
色氨酸-犬尿氨酸代谢失衡时，犬尿酸过表达导致的NMDAR和a7nAChR失能是精神分裂症阴性症状和认知缺陷的触发因素。
大量临床研究表明，犬尿氨酸通路的代谢物犬尿酸在脑脊液与外周血中的含量与精神分裂症有着密切联系。
相对于健康对照组，精神分裂症患者外周血中的色氨酸代谢为犬尿氨酸的比率增加，但针对犬尿氨酸向犬尿酸分解的过程，部分研究表明，精神分裂症患者外周血中的犬尿酸水平较低，而同时也存在精神分裂症患者外周血犬尿酸水平较高和没有明显变化的不同研究结果。
由于犬尿酸无法通过正常的血脑屏障，脑脊液中的犬尿酸水平可能是更为准确地表征精神疾病的生物学标志。
针对脑脊液中的犬尿酸水平，多数研究结论较为一致，精神分裂症患者脑脊液中的犬尿氨酸和犬尿酸水平都显著高于健康对照。
而脑内大约60%的犬尿氨酸是穿过血脑屏障从外周转运的，但因为大部分研究并未从同一受试者同时获取脑脊液和外周血，所以只能对精神分裂症患者差异性的外周血犬尿酸水平和一致性升高的脑内犬尿酸水平形成相关假设。
外周血中较低的犬尿酸水平可能反映了色氨酸和犬尿氨酸更多地从外周系统进入大脑中，进行分解代谢，从而导致脑内犬尿酸的产生增加；另一方面，外周血中犬尿酸水平升高的情况也可能代表着脑内外犬尿氨酸代谢的整体上调，提示脑内犬尿酸的过饱和。
由此可以推断，在色氨酸犬尿氨酸代谢通路失调的情况下，根据不同的机体状态和转运水平可能呈现出外周血中不一致的犬尿酸水平，但脑内犬尿酸的过度产生会引起NMDAR和a7nAChR失能，触发精神分裂症阴性症状和认知缺陷。
2.犬尿氨酸代谢与炎症：
炎症是组织和器官暴露于有害刺激物时，机体应对感染或损伤而产生的必要免疫反应。而在免疫和功能调节过程中起到细胞间信息交流作用的多肽分子被称为细胞因子。
其中，通过调节相互作用网络，参与急性和慢性炎症的细胞因子则是炎性因子。
一些炎性因子可以穿过血脑屏障，影响大脑的发育与功能。促炎因子作为各种精神疾病的炎症标志物的研究众多，其中就包括精神分裂症。
在针对首发精神分裂症和病情稳定的慢性精神分裂症患者的研究中都发现，相比于健康对照组，患者的外周血和脑脊液中有着较高水平的促炎因子，包括IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、巨噬细胞炎症蛋白1β、干扰素γ（IFN-γ）等。
而在精神分裂症患者中，高炎症水平亚组的言语流畅性差，提示有更为明显的认知缺陷，其促炎因子含量可以达到低炎症水平组的1～2倍以上。而在服用抗精神病药物后，一些促炎因子的含量会显著降低。这些研究都可证明炎症在精神分裂症的发病中起重要作用。
在促炎机制导致的免疫失衡促使精神分裂症发病的过程中，炎症促进色氨酸犬尿氨酸代谢通路中犬尿酸的过表达可能是一个重要的环节。
IL-1β的升高与精神分裂症患者外周血中色氨酸代谢为犬尿氨酸的比率升高相关，也与脑脊液中犬尿氨酸代谢为犬尿酸的过程中所需的KAT的过表达相关，因此可以认为高水平的IL-1β是促进犬尿氨酸代谢通路产生犬尿酸的因素之一，而非伴随疾病出现的现象。
在精神分裂症患者脑脊液中还可以观察到IL-6和犬尿酸水平均升高，同时，IL-6水平也与犬尿氨酸代谢所需的KAT的表达水平相关；并且在体外培养实验中，暴露于IL-6后，星形胶质细胞中增多的犬尿酸表明IL-6能够增强犬尿氨酸通路犬尿酸分支的代谢水平。
TNF-α水平与外周血中的色氨酸代谢为犬尿氨酸的比率呈正相关，表明由TNF-α提示的高炎症水平促进了色氨酸的分解。
IFN-γ可以诱导IDO的产生，而IDO是色氨酸分解第一步的限速酶之一，因此，高水平IFN-γ作为免疫刺激和代谢之间的介质，在一定程度上促进了色氨酸犬尿氨酸代谢产物犬尿酸的生成，从而导致认知功能障碍等症状的产生。
另一方面，功能完好的血脑屏障是中枢神经系统维持正常稳态的基础。有研究表明，神经炎症中的血脑屏障受损与IL-6、TNF-α等促炎细胞因子的水平升高密切相关，而代谢产物穿过通透性升高的血脑屏障就可能导致脑内色氨酸犬尿氨酸代谢的失衡，从而更直接地促使精神分裂症的发生。
然而，促炎因子对犬尿氨酸通路的影响并非单向的，一些犬尿氨酸代谢产物也会调节炎症过程。
犬尿酸作为NMDAR的拮抗剂，会抑制抗原特异性T细胞的增殖及其细胞毒性，影响T辅助细胞（Th）分泌细胞因子，从而导致Th1细胞产生较少的激活免疫系统的IL-2和IFN-γ，同时也促使Th2细胞产生更多的抗炎因子，如IL-10和IL-13等，以起到免疫抑制作用。
犬尿酸还通过间接性抑制交感神经元和星形胶质细胞上的钙离子通道而起到抗炎作用。因此，精神分裂症的发生也可能与犬尿氨酸代谢产物对炎症的反馈调节失调相关。
三、犬尿氨酸代谢通路和炎症在精神分裂症药物治疗中的应用
犬尿氨酸代谢异常在精神分裂症的症状产生起到了重要作用，因此犬尿氨酸代谢通路的代谢产物就可以作为有效的治疗干预靶点。
美金刚是一种NMDAR非竞争性拮抗剂，可以阻碍竞争性拮抗剂犬尿酸与NMDAR的结合。而在NMDAR非过度兴奋的强突触去极化状态下，相比于其他拮抗剂，具有电压依赖性的美金刚可以最大限度地保证NMDAR的正常生理激活。
美金刚主要用于治疗AD，也曾尝试治疗精神分裂症患者的阴性症状和认知障碍，荟萃分析表明抗精神病药物联合美金刚治疗组和与联合安慰剂组的PANSS总分无显著差异，但就阴性症状而言，特别是在持续较长时间的治疗当中，辅助美金刚治疗的整体改善优于安慰剂，对受损的认知功能有显著改善。
多项小规模随机对照研究显示，联合氯氮平之外的其他抗精神病药使用NMDAR靶向药物也有助于改善阴性症状。
加兰他敏作为乙酰胆碱酯酶抑制剂，也是a7nAChR的正变构调节剂，有研究表明，加兰他敏和美金刚的组合可以抵消犬尿酸的作用，从而缓解认知障碍。
联合用药、阴性症状及其症状缓解评估标准的不统一，以及较小的样本量都对研究结果产生了影响，因此，这些针对犬尿酸及NMDAR的药物疗效还需要在更高质量、更大样本量、随访时间更长的研究中得到确认。
但根据病理机制以及目前研究表现出的趋势性结果，在针对精神分裂症阴性症状的药物研发中，受犬尿氨酸代谢影响的NMDAR功能可以作为重点关注的研究方向。
一项在小鼠中的研究表明，第2代抗精神病药物奥氮平逆转了IDO在精神分裂症模型中过度增强的活性以及应激诱导的促炎因子IL-1β和IL-6的增加，在一定程度上减少了犬尿氨酸代谢异常。由此可见，通过调节犬尿氨酸代谢来治疗精神分裂症的过程中，炎性因子也是有效的药物靶点。
非甾体类抗炎药结合抗精神病药物可以提高疗效。
塞来昔布作为选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，通过使COX-2这一引起炎性反应的关键诱导酶发生变构，失去催化功能来达到抗炎作用。塞来昔布结合利培酮、氯氮平、氨磺必利等抗精神病药物的联合用药是针对精神分裂症的有效治疗方式。单用抗精神病药物组患者的PANSS得分在治疗后显著降低，但塞来昔布联合用药组的患者PANSS总分减少更明显。
阿司匹林是另一种非甾体抗炎药，可以不可逆地抑制COX-1和调节COX-2。虽然阿司匹林不能穿透血脑屏障，但也具有抑制大脑促炎状态的特性。使用阿司匹林配合胃保护剂作为抗精神病药的辅助治疗有助于减轻精神分裂症的症状。这些抗炎药物辅助治疗的显著效果为以炎症为靶向的精神分裂症治疗提供了新方向。
犬尿氨酸代谢通路和炎症都可以作为精神分裂症药物靶点，但炎症造成精神分裂症的机制研究不如犬尿氨酸代谢相关的研究深入。
同时，精神分裂症患者中存在的免疫水平改变是多种且复杂的；另外，炎症与代谢异常之间的关系并非单向线性的，在一定程度上炎症可以引发代谢异常，但犬尿氨酸的代谢产物也会反馈调节炎性因子的分泌，而导致疾病的根本还是犬尿氨酸代谢失衡。
因此针对犬尿氨酸代谢通路的治疗是更直接有效的，抗炎药物起到的更多的是辅助作用，以提高疗效。
四、总结与展望
临床发现，精神分裂症患者外周血和脑脊液中的犬尿氨酸代谢产物与炎性因子的含量与正常人之间有着显著的差异。
越来越多的精神分裂症病理机制研究表明，色氨酸犬尿氨酸代谢通路偏向犬尿酸分支的失衡导致了NMDAR拮抗剂犬尿酸的过量产生，从而导致谷氨酸的NMDAR失能，继而引发一系列精神分裂症的症状以及认知功能障碍，印证了精神分裂症的谷氨酸假说。
而炎症在一定程度上诱发了犬尿氨酸代谢异常，同时，也受到代谢产物的反馈调节。
因此，以犬尿氨酸代谢通路靶向为主，以炎症靶向为辅助的药物治疗对精神分裂症有着显著的疗效。
但是，由于许多研究的样本量较小，入组精神分裂症患者发作和缓解期的不统一以及无法避免的抗精神病药物的影响，炎症与色氨酸犬尿氨酸代谢通路可能参与的精神分裂症的病因机制与药物治疗机制还需要深入探讨。
■由于不是所有代谢产物都可以穿过血脑屏障，所以外周和中枢犬尿氨酸代谢的关系需要进一步的实验证明。
■炎症机制较为复杂，对于犬尿氨酸通路的影响只是其中一个方面，难以完全阐释精神分裂症的病理机制。
■虽然具体的失衡偏向并不一致，但色氨酸犬尿氨酸代谢异常并不是特异出现在精神分裂症当中的，也会在重性抑郁、双相情感障碍等可能表现精神病性症状的其他精神疾病当中出现。
因此，寻找在代谢过程中更具有敏感性和特异性的生物标志物也是未来的研究方向之一。
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来源：神经疾病与精神卫生 2022年5月20日第22卷第5期
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