慢性间歇性缺氧致认知功能障碍与小胶质细胞相关性的研究进展
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基金项目
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• 昆明医科大学研究生创新基金（2021S052）
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）是一种广泛流行的与睡眠有关的呼吸障碍性疾病，其特征是在睡眠期间反复发作的部分或全部上呼吸道阻塞，并伴或不伴有血氧饱和度降低的觉醒。
根据国外流行病学统计，OSAS的患病率约为男性22%，女性17%，且随年龄的增加其患病率逐年升高。OSAS的发生可能增加以下疾病的风险，如心脏病、糖尿病、代谢性疾病、高血压、脑卒中、精神疾病、癌症、神经退行性疾病等。
临床上，大约有27%的OSAS患者出现认知功能障碍，主要表现为执行功能缺陷、注意力和记忆力下降等，但其具体机制不明。其中的一种观点认为OSAS引起慢性间歇性缺氧（CIH）可导致中枢神经系统的神经元损伤和功能障碍，在细胞水平上主要由小胶质细胞介导。
小胶质细胞是中枢神经系统的主要促炎细胞，它们通过线粒体、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶和兴奋性毒性神经递质诱发中枢神经系统的氧化应激和炎性反应。小胶质细胞在激活后，炎症损伤会持续、级联，最终导致临床上显著的神经元损伤和中枢神经系统功能障碍。
小胶质细胞被认为是中枢神经系统中的先天免疫细胞，在生理和病理条件下均发挥重要作用，包括维持中枢神经系统的完整性和加剧神经退行性疾病的进展。
脑损伤后，小胶质细胞通常从免疫监视转变为过度活化的表型，并根据其激活表型发挥神经毒性或神经保护作用，从而调节炎症的多个方面。激活后的小胶质细胞分别极化为M1和M2型。
M1表型的特征是产生促炎细胞因子、趋化因子及活性氧（ROS），其中促炎细胞因子包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和IL-1β，主要引起急性免疫反应。M2表型的特征是产生抗炎细胞因子，包括IL-4和IL-13。
小胶质细胞在CIH致认知功能障碍中发挥重要作用。
实际上除活化的小胶质细胞外，星形胶质细胞和神经元也可以释放细胞因子，这些细胞因子进一步激活幼稚的小胶质细胞以响应细胞的需求，并使小胶质细胞分化为不同的表型，以消除损伤或促进神经元存活。
现对CIH诱发小胶质细胞的炎性反应、激活小胶质细胞的方式及小胶质细胞与CIH致认知功能障碍的机制进行总结，希望有助于加深对该疾病的了解，为OSAS患者的治疗提供新的线索。
一、CIH诱导小胶质细胞的炎性反应
越来越多的证据表明OSAS患者经历反复的缺氧/复氧过程，可促进全身性氧化应激和炎性反应。
激活后的小胶质细胞，可导致神经元受损，但是由于它们的表面分子（如补体受体、细胞因子、趋化因子、ROS等）不会同时受到调节，所以又会进一步激活小胶质细胞，形成一个恶性循环，通过神经元的退行性改变而诱发与神经炎症相关的疾病。
Sapin等在探究CIH致认知功能障碍的动物实验中发现，CIH引起小胶质细胞活化，包括早期但短暂的细胞因子升高，延迟但长期的小神经胶质细胞改变，以及对脂多糖炎性细胞因子反应的改变。
这些变化可能产生有害作用，导致认知障碍和病理性脑损害。而且该实验以背侧海马区小胶质细胞活化为主，背侧海马主要执行认知功能障碍，这与OSAS患者临床症状相对应。
二、CIH激活小胶质细胞的方式
1.CIH通过ROS直接激活小胶质细胞：
大部分ROS是由ATP合成过程中的线粒体产生的，为生理功能提供能量。缺氧和（或）缺氧-复氧相关模型的数据显示，CIH可能直接影响小胶质细胞，或可能通过周围其他中枢神经系统细胞产生间接影响。
目前多认为CIH通过ROS的产生直接影响小胶质细胞。
CIH会增加ROS的产生，ROS水平升高，通过激活基因表达和Ca+释放引起线粒体功能障碍、炎症、内质网应激及神经元活动功能障碍。这些因素以协同方式共同作用，来增加细胞凋亡并削弱突触可塑性，这些是记忆功能障碍的基础。
其引起氧化性组织损伤和神经元凋亡与CIH诱导的中枢神经系统功能障碍存在关联。
同时CIH会引起小胶质细胞的线粒体和内质网功能障碍以及NADPH氧化酶和黄嘌呤氧化酶的过度活化，而这些又是脑细胞中ROS的主要来源，可进一步引起促氧化剂和抗氧化剂之间的失衡，引起一系列炎性反应和氧化应激反应。尤其是在海马和大脑皮层区域，可能导致认知功能障碍。
2.由外周炎症刺激间接激活小胶质细胞：
血脑屏障是维持中枢神经系统内环境稳态的结构基础，功能正常的血脑屏障会阻止有害物质进入中枢神经系统。
CIH可能会引发或促进血脑屏障功能障碍的病理过程，从而破坏血脑屏障的功能，导致认知缺陷的发展或加剧。外周炎症产生的炎性因子可穿过血脑屏障引起小胶质细胞激活。
已发现，某些细胞毒性化合物、外周促炎细胞因子，如IL-1和IL-6可以穿过血脑屏障，这些细胞因子通过激活迷走神经系统，从而影响中枢神经系统的功能，其发生可能原因是CIH产生的炎性细胞因子可能会触发血管内皮细胞的损伤，并进一步损害血管的结构和功能，引起各种终末器官并发症的发生，如心血管疾病/代谢紊乱及神经认知功能减退。
此外，促炎细胞因子的慢性升高也可以引起神经炎症或神经退行性改变，并导致神经认知功能受损。
3.通过损伤相关模式分子（DAMP）间接激活小胶质细胞：
CIH诱导受损的中枢神经细胞释放内源性危险信号，即DAMP，通过与其受体相互作用来激活小胶质细胞。例如来自细胞内的高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、白细胞介素-1α（IL-1α）、S100蛋白、热休克蛋白（HSP）及尿酸等。
CIH会引起细胞受损或坏死，从而释放内源性危险信号DAMP，小胶质细胞通过识别DAMP来检测体内稳态的变化，诱导中枢神经系统周围巨噬细胞和小胶质细胞的促炎细胞因子及一氧化氮的表达，引起小胶质细胞的激活，产生神经炎症并加速细胞死亡。
其中很重要的HMGB1是一种典型的DAMP，为高度保守的DNA结合核蛋白，具有调节基因转录的功能。在细胞激活或损伤后，核HMGB1可以转运到细胞质，参与炎症小体的激活和细胞凋亡的调节。
当HMGB1主动分泌或被动释放到细胞外环境中时，具有细胞因子、神经免疫和代谢活性的作用。HMGB1作为促炎介质起着至关重要的作用。它已经成为各种炎性疾病中（包括卒中、动脉硬化、神经退行性疾病和癌症）药物开发的新的重要目标。
目前在OSAS患者血清中HSP70、HMGB1、IL-1α、S100蛋白、尿酸、纤维蛋白原等均已被证实发生明显改变。
三、小胶质细胞参与OSAS认知功能障碍的机制
1.CIH通过Toll样受体（TLRs）相关信号通路释放炎性因子：
TLRs是炎症的起始因子，TLR2在小胶质细胞中广泛表达，研究表明缺氧会促进HSP、HMGB1和IL在内的内源性TLR2配体的表达，从而触发炎症并诱导神经元损伤。
CIH通过TLR2-髓样分化因子88（MyD88）信号通路诱导炎症并触发大量细胞因子的释放，如TNF-α、IL-6和IL-1β，这一过程导致海马区神经退化，最终导致认知障碍。
已经证实TLR2拮抗剂可通过抑制神经炎症和氧化应激，减轻CIH引起的海马神经元损伤。TLR4同属于模式识别受体（PRRs）家族成员，为目前研究的HMGB1的主要受体之一。它们参与了宿主自身所产生的各种DAMP的识别。
在炎症反应期间，释放到细胞外的HMGB1作为TLR4的内源性配体，可以激活它并刺激体内的炎性反应。
另有研究显示，TLR4的激活与许多损伤的小胶质细胞炎性反应有关。经CIH处理后，小胶质细胞中TLR4的表达上调，并释放炎性因子。
TLR4的激活会产生和释放如IL-1β、TNF-α及NADPH氧化酶2等炎性细胞因子，这些分子都与中枢神经系统的神经元损伤、死亡或功能障碍有关，这表明TLR4可能在CIH诱导的神经炎症中起作用。
使用针对TLR4的药物，会通过调节其下游信号因子MyD88及β-干扰素TIR结构域衔接蛋白的表达，减少促炎细胞因子的释放及减轻氧化应激反应，改善CIH诱导的神经元损伤。
2.CIH激活P38有丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/核因子（NF）-κB和应激激活蛋白激酶（JNK）/NF-κB信号通路：
NF-κB信号通路是调节免疫炎性反应、氧化应激及记忆等过程的主要信号通路，研究证实，该通路在缺氧中扮演重要作用。激活后的小胶质细胞产生的各种促炎细胞因子与NF-κB相关的信号通路有关。
P38MAPK是MAPK的家族成员之一，其活化后对学习记忆产生不利影响。在CIH动物模型中发现，P38MAPK水平显著升高，可激活NF-κB信号通路，释放炎性细胞因子。
JNK也是MAPK家族的成员之一。已知NF-κB与JNK通路存在复杂的相互关系，通过CIH动物模型检测到，CIH的氧化应激有效激活了NFκB/JNK通路及其下游信号分子，NF-κB在海马神经元可以通过ROS引起海马神经元凋亡和认知障碍，证实NF-κB介导的JNK通路在CIH模型大鼠海马损伤和认知功能障碍中的作用。
NF-κB抑制剂可以减弱CIH大鼠的海马神经元凋亡和认知障碍。
3.小胶质细胞激活嘌呤能离子通道型7（P2X7）受体诱导海马区NF-κB和NADPH氧化酶表达：
嘌呤能受体家族成员之一P2X7在神经系统疾病中主要参与神经细胞和免疫细胞的表达。它的配体ATP是一种信号分子，在受损或活化的神经胶质细胞中被大量释放时，充当危险信号。
P2X7已被证明能激活小胶质细胞并诱导其增殖。
P2X7受体由ATP激活，在正常情况下，细胞外ATP浓度较低，然而，在体内炎症条件下，细胞外ATP浓度显著增加。活化的小胶质细胞可将高浓度的ATP释放到细胞周围，同时促炎细胞因子上调P2X7受体表达并增加其对细胞外ATP的敏感性。
激活后的小胶质细胞产生和释放许多炎性因子如IL-1β、IL-18、IL-6和TNF-α。
Deng等在CIH模型中发现，P2X7受体表达增加可诱导海马区NF-κB和NADPH氧化酶2的表达，导致炎性细胞因子上调，氧化应激和神经元损伤，提示P2X7受体抑制剂可能是治疗OSAS认知功能障碍的新靶标。
NADPH氧化酶主要在吞噬细胞氧化中发挥作用。CIH显著增加了实验鼠NADPH氧化酶的表达和活性，通过其介导超氧化物释放导致细胞损伤以及与CIH相关的认知障碍。
四、小结
小胶质细胞的激活在参与CIH致认知障碍的发病机制中非常复杂。
现有证据表明CIH可能直接激活小胶质细胞，也可能通过外周促炎细胞因子或诱导DAMP的释放间接激活小胶质细胞，激活后的小胶质细胞通过TLRs相关信号通路、P38MAPK/NF-κB和JNK/NF-κB信号通路及P2X7受体通路等引起海马神经元的损伤而导致认知障碍。
近年来研究发现表观遗传学修饰在调节神经炎症方面也具有重要作用，其机制主要包括microRNA表达、组蛋白修饰和DNA的甲基化等，但对于间歇性缺氧期间小胶质细胞的表观遗传学调控方面却鲜有研究，因此这为研究者们提出了进一步的研究方向。
目前关于CIH致认知障碍的机制尚未形成统一认识，本文通过对最新的相关研究进行回顾，希望为后期OSAS患者认知障碍的预防及治疗提供依据。
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来源：神经疾病与精神卫生 2021年10月20日第21卷第10期
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