Klotho基因与认知障碍相关性的研究进展
Klotho（Kl）基因高表达有助于延长寿命。
Kl基因选择性剪切后转录为跨膜型或分泌型Kl蛋白，表现多种生物学活性，如跨膜型Kl蛋白与成纤维细胞生长因子受体（FGFR）结合成为FGF23的共受体，调控FGF23的功能，调节矿物质代谢和维生素D稳态；分泌型Kl蛋白抵抗氧化应激、抑制细胞炎症和凋亡、促进血管发生等。
既往研究显示，血清中的Kl蛋白能高度反映脑脊液中的Kl蛋白水平，两者呈正相关。
认知障碍是影响老年人生活质量的一类疾病，以AD及血管性认知障碍（VCI）多见。相关研究认为，Kl蛋白与认知功能关系密切，其在大脑脉络丛和海马等脑实质中均有高度表达。
Kl蛋白是认知功能的重要保护蛋白，然而Kl-VS杂合性对认知功能却没有展示出积极作用，Kl-VS杂合性由Kl基因外显子2区域的单核苷酸多态性位点发生错义突变形成，Kl-VS杂合子携带者的血清Kl蛋白水平升高，Kl-VS纯合子携带者的血清Kl蛋白水平降低。
对于Kl基因、Kl蛋白与认知障碍的关系目前研究较多，多项研究认为Kl基因敲除后小鼠会展现如AD、PD等神经变性和血管损害等缺血性神经系统改变，这些疾病进展后出现的认知障碍可能与Kl蛋白浓度相关。
现汇总国内外关于Kl基因、Kl蛋白与神经变性病认知障碍、VCI等认知功能障碍疾病之间的关系，旨在为该领域的研究提供理论依据。
一、Kl基因与神经变性病认知障碍
（一）AD：
AD是常见的神经系统变性疾病，其病理学方面的典型改变为β淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）在神经细胞外沉积形成的神经炎性斑和过度磷酸化的tau蛋白在神经细胞内聚集形成的神经元纤维缠结，临床表现通常为远近记忆障碍、失语、失用、人格和行为改变等。
1.Kl基因与Kl蛋白
Kl基因广泛表达于大脑皮质和海马神经元，随着年龄的增长，蛋白浓度逐年降低，与学习和记忆能力密切相关。
研究发现，Kl基因敲除小鼠表现出与认知功能受损有关的胆碱能通路受损、突触功能损害、氧化损伤和凋亡反应，而Kl蛋白过表达的个体与对照相比，认知下降速度较慢、执行功能更好。
Massó等将携带家族性AD突变基因的小鼠与健康小鼠大脑组织中的Kl蛋白的分泌水平在不同月龄时进行比较，发现随着年龄的增长，两种小鼠前额叶皮层、大脑皮层、海马中的Kl蛋白水平均下降，AD小鼠下降更明显（分别下降41%、49%、63%），认知相关区域下降最为显著。
2.Kl-VS基因多态性
相关研究显示，携带Kl-VS杂合子的成年人在全局认知测量（包括语言、执行功能、视觉空间功能、学习和记忆的综合测量）方面的表现优于非携带者，在时间纵向方面的认知能力下降也较慢。
然而，在儿童和青少年中进行的队列研究显示，Kl-VS杂合子携带者与非携带者相比，认知功能和大脑结构差别无统计学意义，经KlVS×年龄处理后，显示在认知（特别是执行功能、注意力、情景记忆和一般认知）、总灰质和总脑容量方面存在相关性，Kl-VS杂合子携带者在11岁之前有更好的认知能力，但在11岁之后认知能力较低。
一项研究认为，Kl-VS在认知方面存在杂合子的劣势。Deary等发现，与对照相比，Kl-VS纯合子携带者的智商下降，而杂合子携带者没有变化。
2014年的研究报道Kl-VS杂合子携带者的认知功能提高。2017年的一项研究验证，携带Kl-VS杂合子的老年男性，其痴呆年发病率低于纯合子携带者。
2019年的一项研究表明，Kl-VS杂合子可通过减弱APOE4阳性所引起的Aβ负荷减缓认知障碍的发生。这与Tank等的研究结果一致，其发现在60～80岁人群中，基因型为Kl-VS杂合子与降低的Aβ负荷、AD风险有关，80岁以后基因型为Kl-VS杂合子的健康对照组转化为轻度认知功能障碍或AD的风险也会降低.
而2021年的研究进一步认为，Kl-VS杂合性基因型对Aβ相关tau病理和tau相关记忆障碍具有保护作用，与非携带者相比，当每单位Aβ-PET增加时，Kl-VS杂合子的tau-PET横截面和纵向增加较少。
尽管Gaitán等在有AD风险的成年人中发现，与非携带者相比，Kl-VS杂合子和纯合子携带者的脑脊液Kl蛋白均升高，血清水平低于脑脊液，不因基因型之间存在差异，但该结果可能与AD病程相关，Kl-VS杂合性基因型的优势需要通过更长期的随访观察确定。
3.发病机制
当Kl蛋白缺乏时，海马神经元突触数量下降、海马轴突运输障碍等结构发生变化，海马神经元细胞的形态发生改变，对编码记忆所需的突触电位特异性增强的敏感性减弱，导致学习、记忆信号传导功能受损。
而Kl蛋白过表达时，皮层和海马突触后N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）亚单位GluN2B的密度会翻倍，NMDAR依赖性Fos基因的表达也会增加，这使得突触可塑性增强。
一方面，大脑和血清中Kl蛋白水平的上调能减轻AD的Aβ负荷，其主要通过抑制小胶质细胞中的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号传导，激活自噬溶酶体系统，促进Aβ的自噬清除以及调节Aβ转运蛋白的表达，增强小胶质细胞介导的Aβ清除。
另一方面，分子机制中的Kl蛋白保护着海马神经元，其能增强硫氧还蛋白/过氧化物酶氧化还原系统的表达，还能通过下调Wnt水平和上调磷酸化环腺苷酸反应元件结合等的mRNA水平，缓解暴露于Aβ的细胞的凋亡、氧化应激和炎症反应。
（二）PD相关认知障碍
PD是发病率仅次于AD的神经系统变性疾病，认知障碍是PD常见的非运动症状之一，早中期患者的表现以执行功能、注意力、工作记忆能力下降为主，而晚期患者在执行能力、注意力、视空间能力及记忆方面均表现出异常。
Zimmermann等的研究认为，携带Kl-VS纯合子的PD患者的脑脊液Kl蛋白水平低，与此同时PD起病与出现认知障碍的时间间隔会缩短。
（三）额颞叶痴呆（FTD）：
FTD是与额颞叶变性有关的非AD痴呆综合征，其临床表现与病理学特征均具有明显的异质性，以认知损害、行为异常、言语障碍为主要表现。
C9ORF72基因是海马突触可塑性和成人神经发生所必需的基因型，C9ORF72的六核苷酸重复扩增是FTD常见的遗传原因，而Ho等认为Kl蛋白失调可能是C9ORF72介导的毒性的一部分，这意味着Kl蛋白有可能参与了FTD的发病。
二、Kl基因与VCI
VCI是认知障碍中发病率仅次于AD的疾病，其包含所有可能由血管因素引起的认知损害，而血管因素作为一种可预防和可治疗的病因，在VCI的发病中发挥重要作用。
已有研究认为，老年人的低血浆Kl蛋白水平与VCI之间存在相关性。
1.卒中后认知障碍（PSCI）
PSCI是VCI的一种，指在卒中发生前，有或无轻度认知损害的证据，在卒中发病后6个月内出现即刻和（或）迟发性认知功能减退，并且认知功能未能恢复正常。
PSCI患者血清中的Kl蛋白水平低于非痴呆患者，提示Kl蛋白可作为缺血性脑卒中后预测认知障碍的标志物。
PSCI与卒中事件的发生存在关系，目前认为减少卒中事件的发生是预防PSCI的关键因素，研究Kl蛋白与急性缺血性脑卒中（AIS）的关系或许可以为PSCI的治疗提供方向。
AIS患者的血清Kl蛋白水平低于健康对照者，随着梗死面积增大呈降低趋势，Kl蛋白水平与梗死体积、NIHSS评分呈负相关。
Kl蛋白还能改善AIS患者的预后。与预后良好（改良Rankin量表＜3分）的患者相比，预后不良组的血浆Kl蛋白水平较低，Kl蛋白浓度增加与良好的功能结果存在相关性。
然而也有研究认为，血清中的Kl蛋白水平与AIS患者神经功能缺损的严重程度和长期预后无关。
2.脑小血管病
脑小血管病指影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉的各种病因所引起的一系列综合征，可出现认知、运动、情感和二便障碍等各种症状。
研究显示，Kl蛋白可以延缓脑小血管疾病特定脑磁共振的白质高信号、血管周围间隙、脑微出血和无症状腔隙性脑梗死的进展，表现为血浆Kl蛋白浓度与脑小血管病的进展和严重程度呈负相关。
3.发病机制
Kl基因是血管疾病的候选因子，Kl蛋白过表达在小鼠短暂性双侧颈总动脉闭塞引起的脑低灌注72 h后能改善神经行为缺陷，并增加海马CA1区域中活性神经元的数量，而Kl基因敲除会加剧大鼠大脑中动脉闭塞2 h再灌注22 h后的神经功能障碍。
这可能是通过抑制缺血性脑组织中维甲酸诱导基因-Ⅰ表达、核因子-κB活化和促炎细胞因子如TNF-α和IL-6的产生而实现。
体内Kl基因缺乏会导致内皮依赖性血管舒张功能和血管生成受损，并且含有头颈部动脉血管易损斑块患者的血清Kl蛋白水平低于稳定斑块组及无斑块组（易损斑块组＜稳定斑块组＜无斑块组）。
以上研究均说明，Kl蛋白与血管性认知障碍的危险因素如脑血管功能异常、脑白质变性等有关，需要引起重视，进行深入研究，未来可以将Kl蛋白应用于认知障碍的治疗中。
三、总结与展望
Kl基因是抗衰老基因，选择性剪切编码Kl蛋白，而因单核苷酸多态性位点基因突变出现Kl-VS杂合性，Kl-VS杂合子携带者的血清Kl蛋白水平升高。
总体而言，Kl蛋白对认知功能呈现的是保护作用，Kl蛋白表达水平升高主要通过减轻炎症、氧化损伤等方式改善相关疾病的发病，降低各型认知功能的下降速度。
然而目前的研究主要集中在AD中，其他类型认知障碍研究较少，需要继续进行更多的相关研究。
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来源：神经疾病与精神卫生 2022年11月20日第22卷第11期
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