刷新记录！中国学者1天发表9篇Nature
FUTURE | 远见 闵青云 选编
2022年4月13日，中国学者在Nature 接连发表了9项研究成果，在生命科学，物理学，材料学等领域取得了重要进展。
第一篇Nature
细胞重编程可以操纵细胞的身份以产生所需的细胞类型。使用细胞内在成分，包括卵母细胞细胞质和转录因子，可以强制体细胞重编程为多能干细胞。相比之下，暴露于小分子的化学刺激提供了一种替代方法，可以以简单且高度可控的方式操纵细胞命运。然而，人类体细胞由于其稳定的表观基因组和降低的可塑性，难以受到化学刺激；因此，通过化学重编程来诱导人类多能干细胞具有挑战性。
2022年4月13日，北京大学邓宏魁、王金琳及中国人民解放军总医院卢实春共同通讯在Nature发表题为「Chemical reprogramming of human somatic cells to pluripotent stem cells」的研究论文。
该研究通过创造一种中间可塑性状态来证明人类体细胞化学重编程为人类化学诱导的多能干细胞，这些干细胞表现出胚胎干细胞的关键特征。整个化学重编程轨迹分析描绘了早期中间塑性状态的诱导，在此期间发生了化学诱导的去分化，该过程类似于轴突肢体再生中发生的去分化过程。该研究将 JNK 通路确定为化学重编程的主要障碍，其抑制对于通过抑制促炎通路来诱导细胞可塑性和再生样程序是必不可少的。总之，该研究的化学方法为人类多能干细胞在生物医学中的产生和应用提供了一个平台。这项研究为开发使用明确定义的化学物质来改变人类细胞命运的再生治疗策略奠定了基础。
细胞身份在发育过程中建立，以获取和维持体细胞中的特殊细胞功能。细胞重编程可以操纵细胞身份，从而产生所需的细胞类型，从而在疾病建模、药物发现和再生医学中提供广泛的应用。使用细胞因子，包括卵母细胞成分和转录因子，小鼠和人类体细胞可以重新编程为多能干 (PS) 细胞。
研究人员证明化学刺激可以通过简单地暴露于小分子来将小鼠体细胞重新编程为 PS 细胞。这种化学重编程方法协同靶向细胞信号通路和表观遗传修饰剂，无需基因操作，为药理学和治疗策略的开发提供了相当大的优势。此外，这种方法还可以实现功能体细胞类型之间的谱系转换。然而，以前的化学重编程尝试无法从体细胞诱导人类 PS (hPS) 细胞，这需要完全重置体细胞表观基因组。这种失败可能与人类体细胞已经进化为具有更稳定的表观遗传景观以保护其细胞身份免受基于化学的扰动的事实有关。
某些低等动物的非常通用的去分化过程提供了克服这一障碍的线索。例如，蝾螈中受损的体细胞可以响应外部信号以启动细胞去分化，产生以体细胞身份丧失、细胞增殖增加和发育相关基因重新激活为特征的可塑性状态。重要的是，这种可塑性状态通常具有相对开放的染色质结构，具有更高的可及性，这对于诱导新的细胞命运至关重要。因此，研究人员假设重建这种可塑性状态是小分子释放人类体细胞受限效力并允许生成 hPS 细胞的关键。
该研究通过创造一种中间可塑性状态来证明人类体细胞化学重编程为人类化学诱导的多能干细胞，这些干细胞表现出胚胎干细胞的关键特征。整个化学重编程轨迹分析描绘了早期中间塑性状态的诱导，在此期间发生了化学诱导的去分化，该过程类似于轴突肢体再生中发生的去分化过程。
人体细胞化学重编程诱导人CiPS细胞 ｜ 图源：Nature
该研究将 JNK 通路确定为化学重编程的主要障碍，其抑制对于通过抑制促炎通路来诱导细胞可塑性和再生样程序是必不可少的。总之，该研究的化学方法为人类多能干细胞在生物医学中的产生和应用提供了一个平台。这项研究为开发使用明确定义的化学物质来改变人类细胞命运的再生治疗策略奠定了基础。
第二篇Nature
2022年4月13日，中国科学院上海药物研究所吴蓓丽研究组、赵强研究组联合上海科技大学水雯箐研究组在Nature发表题为「Structural basis of tethered agonism of the adhesion GPCRs ADGRD1 and ADGRF1」的研究论文，该研究在孤儿受体信号转导机制研究方面取得突破性进展。
该研究成功解析两种黏附类GPCR（adhesion GPCR）ADGRD1和ADGRF1分别与G蛋白结合的复合物三维结构，并开展了深入的功能相关性研究，首次阐明这类孤儿受体自发激活的分子机制，为研究该类受体的信号转导机理和未来的药物设计提供了重要依据。
第三篇Nature
2022年4月13日，山东大学于晓、孙金鹏、国家蛋白质中心孔亮亮及西安交通大学张磊共同通讯在Nature发表题为「Tethered peptide activation mechanism of the adhesion GPCRs ADGRG2 and ADGRG4」的研究论文。
该研究展示了与 Gs 异源三聚体偶联的 aGPCR 的三种冷冻电子显微镜结构。通过冷冻电镜技术解析了Stachel序列激活的ADGRG2-β-Gs和ADGRG4-β-Gs的复合物结构，揭示了Stachel序列与aGPCR的直接作用机制。ADGRG2-β 和 ADGRG4-β 的 Stachel 序列呈 U 形并深深插入七跨膜束中。构成 FXφφφXφ 基序（其中 φ 代表疏水残基），ADGRG2-β 或 ADGRG4-β 的五个残基像手指一样延伸以介导与七跨膜结构域的结合和受体的激活。ADGRG2(FL)-IP15-Gs 复合物的结构揭示了 IP15 与 VPM-p15 相比提高的结合亲和力的结构基础，并表明通过利用 aGPCR-β 结构可以实现肽激动剂的合理设计。通过将「手指残基」转化为酸性残基，该研究开发了一种方法来产生针对几种 aGPCR 的肽拮抗剂。总的来说，该研究为 aGPCR 的束缚激活机制提供了结构和生化方面的见解。
第四篇Nature
2022年4月13日，山东大学孙金鹏、中国科学院上海药物所徐华强及德国Rudolf Schönheimer研究所Ines Liebscher共同通讯在Nature发表题为「Structural basis for the tethered peptide activation of adhesion GPCRs」的研究论文。
报告了两个与 Gs 复合的 aGPCRs 的冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 结构：GPR133 和 GPR114。结构表明两种受体的 Stachel 序列均呈现 α-螺旋-凸起-β-折叠结构并插入由跨膜结构域 (TMD) 形成的结合位点。Stachel 序列中的疏水相互作用基序 (HIM) 介导了与 TMD 的大部分分子内相互作用。结合冷冻电镜结构，HIM 基序的生化表征提供了对 Stachel 序列的交叉反应性和选择性的深入了解。两种相互关联的机制，通过保守的「拨动开关」W6.53 感知 Stachel 序列以及由 Q7.49/Y7.49 和 P6.47/V6.47φφG6.50 基序形成的氢键网络的构成（ φ 表示疏水残基），在 Stachel 序列介导的受体激活和 Gs 偶联中很重要。值得注意的是，该网络稳定了 TM 螺旋 6 和 7（分别为 TM6 和 TM7）中的扭结形成。在两个 aGPCR 之间观察到一个共同的 Gs 结合界面，GPR114 具有一个扩展的 TM7，与 Gs 形成独特的相互作用。总之，该研究结构揭示了 Stachel 序列及其 Gs 偶联激活 aGPCR 的详细机制。
第五篇Nature
2022年4月13日，深圳华大生命科学研究院联合北京华大生命科学研究院、深圳国家基因库、吉林大学、中国科学院广州生物医药与健康研究院、瑞典卡罗林斯卡医学院、英国剑桥大学、西班牙ICREA研究所、新加坡ASTAR等来自6个国家的35个科研团队合作，刘龙奇、徐讯、侯勇和Miguel A. Esteban共同通讯，韩磊、魏小雨、刘传宇、庄镇堃、邹轩轩、王智锋和GiacomoVolpe为该论文的共同第一作者在Nature发表题为「Cell transcriptomic atlas of the non-human primate Macaca fascicularis」的研究论文。
该研究提出了一个大规模的细胞转录组图谱，其中包含来自成年 NHP 猕猴 的 45 个组织的超过 100 万个细胞。该数据集提供了大量的注释资源来研究系统发育上接近人类的物种。为了证明图谱的实用性，该研究重建了驱动 Wnt 信号传导穿过身体的细胞间相互作用网络，绘制了引起人类传染病的病毒的受体和共同受体的分布图。该研究的 猕猴细胞图谱构成了人类和 NHP 未来研究的重要参考。
第六篇Nature
2022年4月13日，吉林大学韩双、西安交通大学马恩、丁向东、南京理工大学沙刚及悉尼大学廖晓舟共同通讯在Nature发表题为「Uniting tensile ductility with ultrahigh strength via composition undulation」的研究论文。
该研究证明了纳米晶镍钴固溶体虽然仍然是面心立方单相，但其拉伸强度约为 2.3 吉帕斯卡，具有可观的延展性，断裂伸长率约为 16%。这种不寻常的抗拉强度和延展性结合是通过高浓度固溶体中的成分波动来实现的。起伏使层错能和晶格应变在 1 到 10 纳米范围内的长度尺度上发生空间变化，从而显著影响位错的运动。尽管纳米晶粒内部的空间非常有限，但位错的运动变得缓慢，促进了它们的相互作用、互锁和积累。结果，流变应力增加，同时位错储存促进，应变硬化增加，延展性增加。因此，抗位错传播的起伏景观提供了一种加强机制，可在高流动应力下保持拉伸延展性。
第七篇Nature
2022年4月13日，北京科技大学朱鸿民及日本东北大学Tetsuya Nagasaka共同通讯在Nature发表题为「A solid-state electrolysis process for upcycling aluminium scrap」的研究论文。
该研究提出了一种固态电解 (SSE) 工艺，该工艺使用熔盐来升级回收铝废料。SSE 生产的铝纯度与铝合金铸造原铝相当。此外，工业 SSE 的能源消耗估计不到原铝生产过程的一半。通过有效回收铝废料，可以始终如一地满足我们对高品位铝的需求。通过使用这种高效、低能耗的工艺，可以预见铝循环的真正可持续性。
第八篇Nature
2022年4月13日，加州大学洛杉矶分校Juli Feigon团队（Liu Baocheng及He Yao为第一作者）在Nature发表题为「Structure of active human telomerase with telomere shelterin protein TPP1」的研究论文。
该研究报告了端粒酶逆转录酶（TERT）和端粒酶RNA（TER（也称为hTR））以及端粒酶与shelterin蛋白TPP1的人类端粒酶催化核心的冷冻电子显微镜结构。TPP1 与 TERT 特有的端粒酶必需 N 端结构域 (TEN) 和 TERT 特有的端粒酶 RAP 基序 (TRAP) 形成结构化界面，并且 TEN-TRAP 的构象动力学在 TPP1 结合时受到抑制，定义了对招募和激活。这些结构进一步揭示了参与模板和端粒 DNA 处理的 TERT 和 TER 元素——包括 TEN 结构域和 TRAP-拇指螺旋通道——在结构上与四膜虫端粒酶中的元素在很大程度上同源，并提供了对该机制的独特见解。端粒酶抑制剂 BIBR1532的结合位点与 TER 假结和 TERT 拇指结构域之间的关键相互作用重叠。许多导致端粒病的突变位于 TERT-TER 和 TEN-TRAP-TPP1 界面，突出了 TER-TERT 和 TPP1 相互作用对端粒酶活性、募集和作为药物靶点的重要性。
第九篇Nature
2022年4月13日，耶鲁大学Ma Chao等人在Nature发表题为「Intelligent infrared sensing enabled by tunable moiré quantum geometry」的研究论文。
该研究报告了在扭曲双层石墨烯 (TDBG) 中在 5 µm 和 7.7 µm 处观察到的可调谐中红外 BPVE，这是由莫尔引起的强对称性破坏和量子几何贡献引起的。光响应基本上取决于激发光的偏振态，并且可以通过外部电场高度调节。量子几何特性的这种广泛可调性使研究人员能够使用卷积神经网络来同时实现全斯托克斯偏振测量和波长检测。总之，该研究工作不仅揭示了莫尔工程量子几何在可调谐非线性光-物质相互作用中的独特作用，而且还以极其紧凑的片上方式确定了未来智能传感技术的途径。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04593-5
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04580-w
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04590-8
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04619-y
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04587-3#auth-Liqiang-Feng
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04459-w
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04748-4
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04582-8
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04548-w
--iNature
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