3篇Science：表观遗传信息如何传递给后代？

就在今天！Science上发表了3篇关于【表观遗传信息跨代传递机制】的论文，其中1篇Article、2篇Letter，而且比较震惊的是，其中两篇论文的作者只有2人，另外一篇作者也才3人！其中霍华德休斯医学研究所（哈佛为共同单位）一篇，哥伦比亚大学一篇，马普所一篇。

除了这3篇论文，同期还刊发了一篇Perspectives，小编对这篇Perspectives进行了翻译，可快速了解这3篇文章的核心观点。

在生物体中，几乎全部的细胞含有相同的遗传物质（生殖细胞含有减半的遗传物质），但在特定类型的细胞中，只有特定的基因群表达。DNA缠绕在组蛋白八聚体上形成染色质的基本单元核小体。在发育和细胞分化过程中，组蛋白的特定氨基酸残基上发生甲基化、乙酰化或磷酸化修饰。不同的修饰与基因激活或沉默相关。抑制基因表达的组蛋白修饰包括组蛋白H3K9me2/3或H3K27me3。这些组蛋白甲基转移酶通过蛋白或RNA招募到DNA，作用在两侧的核小体，产生抑制结构域。这些区域被称作异染色质或多梳蛋白结构域（Polycomb domains）。

通常认为，抑制性的染色质标签组成了转录激活沉默的表观记忆。但沉默的染色质结构域如何通过DNA复制和细胞分化传递给后代呢？本期Science的三篇文章揭示了长期稳定的沉默状态的传递需要序列特异性的组蛋白修饰酶的招募。这三篇文章，利用两种不同的模式生物和两种不同的沉默系统来研究抑制的染色质状态。在酵母中，交配型基因座（mating type locus） mat 被异染色质沉默。在果蝇中，发育基因位点（ developmental loci）被多梳蛋白沉默。在两种系统中，顺式作用DNA元件和DNA结合蛋白可建立沉默结构域。在果蝇中，多梳响应元件（Polycomb response elements，PREs）招募多梳家族蛋白，包括含有H3K27me3催化酶的PRC2。

此前研究表明，PREs对于沉默的转录状态的建立和维持都是必需的。研究进一步显示，PRC2可以结合H3K27me3，提示这种结合可导致H3K27me3的自我传播。此外，近期的研究显示，在合成基因中，对组蛋白甲基转移酶的短暂束缚可建立抑制的转录状态。在起始被束缚的酶缺失的情况下，这种抑制状态可通过细胞分化维持下去。这些发现产生了这样一种普遍的观点：顺式作用DNA序列对于抑制型的染色质状态的维持并不需要。

Laprell et al.以及Coleman & Struhl的文章显示，修饰的组蛋白通过细胞分化遗传，但缺少招募酶的序列，进而导致随着分化的进行，修饰的组蛋白逐渐稀释。三篇文章结果都显示，如果缺失甲基转移酶招募序列，基因沉默状态将丢失。这些研究提供了一个更令人信服的观点：顺式作用DNA序列对于沉默结构域的起始和建立都不可或缺。更令人惊讶的是，这种机制在两种不同的沉默系统（异染色质和多梳结构域）以及两种不同的生物（酵母和果蝇）中都是保守的，提示这种机制可能在所有动物中保守。

有意思的是，H3K27me3的丢失速率在细胞分化后快速变化。Laprell等的结果揭示，每个细胞周期后，都丢失50%的甲基化，而Coleman和Struhl的数据显示，丢失了10%~12%。Laprell等总结到，H3K27me3在PREs缺失的情况下并不能自我传播。然而，Coleman和Struhl则表示，H3K27me3在PREs缺失的情况下可进行一定程度的自我传播。两项研究都用了相同的PREs（同源异型基因Ultrabithorax（Ubx）的一个PRE），但用来驱动报告基因表达的增强子序列不同。Coleman和Struhl使用来自Ubx基因的增强子，它们的报告载体可精准模拟内源性Ubx的表达。通常，Ubx 基因被多梳蛋白抑制，其增强子和其他调控性的元件与这里使用的Ubx PRE共同进化。Laprell等用了发育基因 decapentaplegic（dpp）的增强子。两项研究中的H3K27me3的衰减速率的差异可能由招募PRC2或使PRC2结合更稳定的Ubx增强子序列导致。类似地，Wang和Moazd在酵母中发现，除了已知地甲基转移酶招募者的DNA结合位点， mat 基因座中未鉴定的序列可能促进抑制型标签的传播。

虽然抑制型标签被认为组成了沉默状态的表观遗传记忆，但这些标签本身并不沉默转录。修饰的组蛋白招募影响转录的蛋白。比如多梳家族蛋白Cbx2结合H3K27me3，并沉默多梳蛋白的靶基因。此外，Cbx2还可通过压缩核小体来沉默基因。在小鼠中，Cbx2 突变可阻断其抑制多梳靶基因表达的能力。类似地，在果蝇中多梳家族蛋白Psc中的压缩域（compaction domain）的突变会导致多梳结构域中基因沉默的丢失。这些结果说明，核小体压缩在基因沉默中扮演了重要的角色，且这种作用在不同物种中保守。

沉默结构域中的组蛋白修饰酶的顺式招募以及自我传播机制，对维持长期表观遗传基因同时使得该系统具有一定的可逆性来说，都是非常迷人的模型。如果自我传播对表观记忆足够，那么这将很难实现可逆。这对于适应变化的环境显然是不利的。基因已经适应了或多或少地利用序列特异性的招募或自我传播来平衡表观遗传基因与实现该记忆的灵活性。

本文主要翻译自Passing epigenetic silence to the next generation一文，作者为Sandip De和Judith A. Kassis，由Epiview编辑徐鹏翻译。