制药技术“奇点”，诞生12亿美元交易
7月23日，国内3D打印药物企业南京三迭纪医药宣布，与BioNTech达成研究合作与平台技术许可协议。双方将基于三迭纪的3D打印药物技术开发口服RNA药物。
BioNTech以mRNA疫苗为世人熟知，但要开发口服RNA药物却不是那么容易。RNA的核酸物质会在胃肠道内易降解，3D打印药物技术可以实现创新口服制剂的设计，减少RNA药物在胃肠道的降解，让RNA药物递送至胃肠道潜在的最佳吸收部位，精准释放药效。
三迭纪将获得1000万美元首付款，总金额超过12亿美元的里程碑付款，以及未来潜在的分级销售特许使用费。
在制药领域，3D打印尚属新兴的赛道，但因为能实现连续化、智能化生产，被认为是制药行业的“奇点”。大部分的3D打印药物仍在临床阶段。如果3D打印技术设计创新制剂，以此解决口服RNA药物的研发难点，不止RNA药物，乃至所有大分子药物，都有可能进入口服药物时代。
药物制剂的变革？
药物的3D打印是制剂的一个方向，已经走过了二十多个春秋。1996年，全球第一家药物3D打印公司Therics在美国成立。直到2015年，FDA批准了全球第一款3D打印药物Spritam（左乙拉西坦），用于治疗癫痫病，3D打印药物才正式得到了权威监管部门的认可。
美国Aprecia、Laxxon、三迭纪等少数公司全身心投入在这一领域。2019年来，阿斯利康、默克也纷纷将目光投向3D打印药物，与3D打印技术公司合作，探索商业化生产的突破。
3D打印技术的发展并不快，这与制剂技术的整体发展速度有关。2011年，前FDA代理局长Janet Woodcock直言，“当上个世纪50年代的制药专家走入今天的制剂生产车间，仍然会对当今的制药设备和工艺倍感熟悉。”
但3D打印或许有希望超越过去的固有模式。
药品传统制剂工艺大多通过混合或者包衣来控制药物和辅料在药物产品中的分布，缺乏良好的微观精确控制与空间精准调控能力。3D打印可以基于计算机构建的数字模型，以分层打印、逐层叠加的方式，精密地生产制造出三维实体，比如单腔室、多腔室、花瓣结构、蜂窝结构等多种数字化剂型结构。
以多腔室为例，它针对严重失眠患者的药物开发，在不同腔室精准装填三种不同成分的活性药物，按照预设的顺序和时间精确释放镇定剂唑吡酮、褪黑素帮助患者迅速进入和保持睡眠，最后咖啡因在清晨释放，唤醒患者。
三迭纪联合创始人、CSO李霄凌教授告诉健识局：传统工艺也能完成较复杂的结构设计，如多次压片包衣等，但对于更复杂的结构，传统工艺在保证精度和质量控制方面面临较大挑战。例如多层片传统工艺或许也可以做到2~3层，但3D打印药物理论上可以做到数十层；多腔室设计，传统工艺实现难度会相当大。
全球来看，3D打印药物已形成多个技术路线。三迭纪的3D打印技术路线是热熔挤出沉积，打印机可完成高精度的制剂过程。美国Aprecia的3D打印药物以粉末粘结制成，载药量大、适合速释药物；Laxxon采用的是丝网印刷的技术路线，机器将材料倒在制成的模具上完成制药；默沙东选择了熔融沉积成型、光固化成型技术开发可商业化的药物；德国默克则采取选择性激光烧结的3D打印技术。
选品很重要
3D打印药物目前分化出规模化生产、个性化给药两大方向。个性化给药以FabRx为代表，希望能给患者提供定制剂量、形状等需求制备药物，尤其针对儿童、老人群体，提供更多剂量和用药频率选择，就减少了医护人员配置药品的麻烦，提高患者依从性。
个性化制药的最佳落地场景是医院，但这就意味着增加大量活性药物原料的运输成本。至今，个性化用药还未形成清晰路径和指南，保障生产质量是非常核心的问题。
目前，大多数3D打印企业都选择了规模化生产的道路。理论上，只要参数设定好，原辅料到位，3D打印机短时间就能完成大量的制药任务。不过目前3D打印药物的应用大多只在临床药物的开发阶段，很多企业的思路都是利用3D打印技术，让计算机来完成多个处方的测试，这能大幅缩减研发阶段的时间和成本。
资料显示，默克将药物3D打印技术应用临床试验后，根据数据预测，临床1到3期，制剂开发时间可减少60%，制备药物所需的原料药能减少50%。
这一数据放大到商业化生产是相当可观的。虽然3D打印药物现在还处在探索中，存在一定研发和试错成本，难以和传统制药工艺去比较，但如果逐渐成熟，未来的制药成本就能大幅缩减。
李霄凌教授告诉健识局，3D打印技术的工艺放大原理简单，复制风险低，打印参数基本通用，显著降低了工艺放大所耗费的时间和成本。扩大产能不是太大问题。2022年，三迭纪已经建成第一条商业化规模的融熔挤出沉积技术3D打印药物生产线，最大年产能可达7500万片，也是全球产量最大的3D打印药物生产线。
3D打印药物基本确定可以实现技术跨越，但目前还没明确的是商业收益要如何飞跃。美国Aprecia开发的全球首个3D打印药物Spritam，虽然号称拥有内部多孔结构，可实现迅速崩解，解决病人吞咽困难的临床需求，但是其药物分子为左乙拉西坦，市面上竞品太多，3D药物没有太大的竞争优势。
众多3D打印技术制剂公司可能还没考虑到市场转化的问题。不过，只要围绕具有潜力的新药开发，3D打印药物的制剂优势就能真正凸显。此次三迭纪和BioNTech联合开发RNA药物，或许就是个很好的开端。
撰稿丨杨曦霞
编辑丨江芸 贾亭
运营｜韩瑾睿
插图｜视觉中国
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