Nature medicine: 联合免疫治疗在实体瘤上取得重大突破
相关论文成果已于10月24日在线发表在国际生物医学领域顶级期刊《自然.医学》杂志上。（doi:10.1038/nm.4200）
通过激发机体免疫系统来对抗肿瘤是极具诱惑力的发展方向，尽管单一的免疫检验点抑制剂作为肿瘤免疫治疗，显示出很好的前景和希望，但是目前的肿瘤免疫疗法仍未充分发挥这一抗癌新手段的治疗潜力。
特别是晚期实体瘤当中往往存在复杂的免疫负调控网络，仅靠单一免疫检查点信号通路阻断并未能真正有效应对晚期肿瘤。
因此，联合免疫疗法应运而生。
联合免疫治疗：将多种免疫治疗措施有机地组合起来，达到治疗中肿瘤的目的。
在本论文中，研究者们联合使用四种不同的免疫刺激方式，同时激活黑色素瘤、淋巴瘤和乳腺癌成瘤小鼠的固有免疫和获得性免疫系统，促进机体免疫系统产生强烈的协同杀伤肿瘤细胞效应，这一治疗方式实现了对具有高度侵袭性晚期肿瘤组织的完全消解，显示出惊人的治疗效果。
如下图所示，组成单位有：
①肿瘤抗原单克隆抗体；
②肿瘤疫苗；
③细胞因子；
④免疫检查点阻断抗体。
论文通讯作者Irvine博士说，“我们的研究发现，通过适当的信号组合方式，可以诱发机体的内在免疫系统克服肿瘤微环境的免疫抑制障碍这一难题。”
并且这种治疗方式未来可以应用于其他多种肿瘤的治疗当中，并且可以诱导免疫系统产生免疫记忆效应，新出现的或者经过初次治疗后仍然存留的肿瘤细胞将会被清除。
众所周知，肿瘤细胞通常通过分泌多种活性介质抑制免疫系统的免疫应答，这使得自身免疫系统对肿瘤细胞产生免疫杀伤效应极其困难。为了解决这一难题，研究人员不断尝试着多种方式和途径，以激活机体免疫系统的两个重要分支——固有免疫和获得性免疫系统。
而固有免疫系统由多种非特异性分子和细胞构成，包括抗菌肽、促炎分子以及巨噬细胞、自然杀伤细胞等。研究人员试图通过使用抗体分子结合于肿瘤细胞表面，募集和激活其他免疫细胞和活性分子，激活免疫系统从而实现对肿瘤细胞的加强攻击作用。
下面一起来看看此次重大突破的诞生历程：
在2015年：
Wittrup博士（论文的一通讯作者）就发现，同时使用肿瘤特异性抗体和白介素2（IL-2）进行给药，可以显著终止小鼠黑色素肿瘤的生长。而令人惊喜的是，如果进一步联合过继性T细胞疗法则会获得更好的肿瘤抑制效果。
必须提到的是，T细胞是免疫系统另一重要分支——获得性免疫系统的关键成员，可特异性地靶向和识别目标细胞，介导T细胞的获得性免疫应答。
在同一期间：
Irvine（论文的一通讯作者）实验室开发出一种T细胞疫苗，该疫苗分子通过偶联于血液循环中的白蛋白分子，从而被运送到外周淋巴结之中。在淋巴结中，该疫苗分子可以强烈地刺激T细胞的大量增殖，产生的T细胞可特异性地靶向携带有该疫苗分子的靶细胞。
随后：
Wittrup和Irvine进行合作，探究肿瘤抗原特异性抗体、IL-2以及T细胞疫苗的联合应用能否收到更好的肿瘤抑制效果。“我们的靶向淋巴结疫苗可以强烈地激活获得性免疫应答，而我们也可以有效地激发固有免疫系统”，Irvine说。
“于是我们猜想，是否可以整合这两种治疗手段以产生更有效的抗肿瘤免疫应答，将机体的固有免疫系统和获得性免疫系统联合应用起来。” Irvine进一步补充到。
最终研究方案：
Wittrup和Irvine的治疗方案包括如下四个部分：靶向肿瘤细胞的单克隆抗体，肿瘤细胞特异性疫苗，白介素2，以及PD-1阻断剂，这些分子均可有效地激发机体的抗肿瘤免疫应答。
其中，疫苗分子诱导产生肿瘤细胞特异性T细胞，白介素2促进T细胞快速增殖，抗体分子可以招募其他的免疫细胞以增强T细胞的免疫应答，而PD-1阻断剂则维持T细胞长效的激活状态。
随后，研究者们将这一治疗方案应用于三种不同的小鼠肿瘤模型——黑色素瘤，淋巴瘤以及乳腺癌模型。由于这些肿瘤具有强烈的免疫抑制作用，因此，通常比接种在小鼠体内的人类肿瘤更难于治疗。
接下来的实验发现，三种肿瘤模型中大约75%的肿瘤被完全清除。并且，六个月之后研究人员再次将相同的肿瘤细胞注入小鼠体内，发现肿瘤细胞很快便被免疫系统进行识别和清除。
对此，Wittrup说：“据我们所知，从未有人单纯利用生物分子药物注射的方式，而不通过T细胞移植回输的方法，来治疗已经成长起来的如此之大的肿瘤。”
该治疗案例的成功，对于难治性实体瘤肿瘤的免疫疗法是一次重大突破。
未来，肿瘤免疫疗法尤其是多种手段联合治疗策略将会继续在该领域大放异彩，而令人欣喜的是，目前已有不少联合免疫疗法进入临床试验评估阶段。
启示于Irvine和Wittrup的重大发现，可以预见研究者们将尝试通过设计不同的抗体和疫苗类型并联合应用于不同种类癌症的治疗。据了解，Irvine课题组甚至正在开发另外一种治疗方略，即使在不知道肿瘤疫苗靶标的情况之下仍然可以将之应用于特定肿瘤的免疫治疗。
参考文献：Eradication of largeestablished tumors in mice by combination immunotherapy that engages innate andadaptive immune responses. doi:10.1038/nm.4200
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