Science子刊：CRISPR神助攻，竟能使癌细胞对自身肿瘤倒戈相向？
前言
从CRISPR/Cas9技术诞生至今，这项技术已经在基因治疗、细胞谱系追踪、染色质位点动态成像等领域大显身手。然而CRISPR在癌症治疗，特别是实体瘤的治疗方面报道却比较有限，这很大程度上与癌细胞复杂的基因突变有关。近日，来自Brigham and Women医院的Khalid Shah 实验室另辟蹊径，他们发现通过CRISPR改造过的肿瘤细胞，竟能对抗自己的同类--原发和转移的肿瘤。该项研究成果于7月11号发表在《Science Translational Medicine》上。下面具体看看，CRISPR究竟是如何做到的？
图1. 在小鼠脑部，CRISPR编辑过的癌细胞（绿色）追踪癌细胞（红色）
这篇报道中，Khalid Shah团队成功地在不同的肿瘤模型中展示了这项技术的前景，初步展示这项技术如何向临床转化的路线。为此Shah团队开发了两种策略：
第一种：如下图A，通过筛选和构建创造出一种“通用型”的“肿瘤”细胞，这些细胞能够表达治疗性小分子而自身却对这些分子并不敏感。这些“通用型”细胞可以移植给HLA配型成功的患者，达到治疗癌症的目的。
第二种：如下图B，通过CRISPR技术在体外编辑患者的肿瘤细胞，使它们对上述的治疗性小分子产生抗性，与此同时导入表达治疗分子的基因。这类改造后的细胞可以进行自体回输省去了HLA配型的烦恼。这类细胞即为下面提到的改造的“肿瘤”细胞或者治疗型细胞！
图2. 两种研发策略：A--通用型；B--自体移植型（CRISPR改造后）
由于癌细胞具有”自我归巢“的特点，理论上讲，回输或者原位移植的改造的“肿瘤”细胞（治疗型细胞）能够自己靶向原位和转移的肿瘤灶，而传统的肿瘤药物在递送的特异性和有效性上往往还不如这些经过改造的肿瘤细胞。
接着，Shah团队在小鼠原发和复发型脑瘤模型以及乳腺癌脑转移模型上进行了实验。果然他们观察到了那些经过改造的“肿瘤”细胞（治疗型细胞）在移植后能够特异性地杀死原位和复发的肿瘤，不仅如此这些细胞还能够自己追踪肿瘤的转移灶进一步发挥杀伤作用。
图3. 在小鼠脑部注射肿瘤细胞和改造的“肿瘤”细胞
图4. 随着时间推移，改造的“肿瘤”细胞（绿色）逐渐向肿瘤细胞移动（红色）
当然这些回输的治疗型细胞毕竟也是肿瘤细胞，为了能够在它们完成任务后“过河拆桥”，实验室的科学家们在这些治疗型细胞内导入了“自杀系统”，在特定分子的激活下这些完成了任务的细胞就可以自毁了。研究人员通过PET成像技术展示了这个自毁的前后画面，确定了“自毁”的彻底性。
图5. 治疗型细胞内导入了“自杀系统”
Khalid Shah 教授在接受采访时表示，“我们的研究证实了能够通过改造患者自身的癌细胞使其成为杀伤癌细胞的治疗型细胞这种可能性。我们认为这项研究将会提供很多借鉴价值，或许能用它治疗所有的癌症。我们现在所看见的还只是冰山一角，类似的细胞治疗技术能够解决许多传统治疗手段无法解决的困难。
参考文献：
C.Reinshagen el al., "CRISPR-enhanced engineering of therapy-sensitive cancer cells for self-targeting of primary and metastatic tumors," Science Translational Medicine (2018).
邦耀实验室致力于开发基因编辑技术在肿瘤免疫（CAR-T和TCR-T）和遗传疾病中的治疗，利用完善的新药研发平台，进行小分子及抗体药物研发
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