用“心”做反应|7步连续流合成HIV整合酶抑制剂多替拉韦

研究背景

VIIV HLTHCARE是一家由葛兰素史克(GSK)控股、辉瑞(Pfizer)及盐野义(Shionogi)共同参股的HIV/AIDS药物研发公司。多替拉韦（Dolutegravir ，DTG)是VIIV HLTHCARE研发的新一代HIV治疗药物，属于第二代HIV整合酶抑制剂。2013年8月12日该药获美国FDA批准上市，其单方片剂商品名“TIVICAY”。2015年12月30日，获中国进口注册证，目前尚无国产仿制药上市。根据GSK及Shionogi披露的信息，最初该药物的合成至少需要十步或者更多的步骤来得到官能团化的吡啶酮结构。后来GSK报道了一种新一代HIV整合酶抑制剂Cabotegravir的合成方法（见图1），该药物与多替拉韦在结构上具有高度的相似性。

图1 Cabotegravir的合成路线

MIT连续流工艺      

美国麻省理工学院著名连续流专家T . F .Jamison教授团队采用连续流方法大大简化了API的生产过程，研究人员首先进行了三步法合成吡啶酮16的研究，以4-甲氧基乙酰乙酸甲酯为起始原料经过两步缩合和一步环合得到了吡啶酮结构的化合物16（见图2）。这是整个合成步骤中关键的一步，相比较早期的合成方法大大缩短了合成步骤。经过研究人员优化后，只需要74分钟的停留时间就可以三步缩合合成吡啶酮16，总收率为56%，产能3.4 g/h。

图2 三步连续流合成化合物16

在上述研究的基础上，以化合物16为原料经过酰胺化以及成环反应得到关键中间体19，文献显示吡啶酮16和2，4-二氟苯乙胺9缩合制备酰胺这一步就需要17h。MIT研究人员采用连续流合成技术极大地缩短了该步反应停留时间至124min，收率高达96%。整合三步反应成全连续方式可以在190min内以吡啶酮16制备DTG-OMe 19，三步总收率为48%（7：1 dr，见图3）。

图 3 三步连续制备DTG-OMe 19

最后，研究人员进行了DTG-OMe 19连续流脱甲基制备DTG的研究，通过对不同脱甲基试剂的筛选，发现LiBr反应转化率最高，副产物最低。在反应温度100°ᴄ时，DTG收率89%，停留时间为31分钟（图4）。

图 4 脱甲基制备 DTG

实验总结

• MIT Jamison教授团队研究人员开发了一种连续流合成HIV整合酶抑制剂多替拉韦的方法；

• 整个过程涉及三个独立操作中的七步反应，总收率为24%；

• 该工艺的优势在于使用全连续流合成快速制备节省时间、简化操作以及制备三环中间体DTG-OME19的高收率和高选择性；

• 进一步的研究可以7步反应整合成一个从起始原料到API的全连续生产过程，这项研究的成果令人期待。

     参考文献：Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 1 – 6

康宁反应器技术