重磅！默沙东口服新冠药物molnupiravir获批（附药物合成路线）
此次批准主要基于III期MOVe-OUT研究的数据。初次治疗的患者分别服用molnupiravir和安慰剂，molnupiravir治疗组在29天内的住院/死亡比例为7.3%(28/385)，安慰剂对照组为14.1%(53/377)，p=0.0012.molnupiravir治疗组的住院和死亡风险降低了50%，而且在29天内未见患者死亡报告，安慰剂对照组报告8例患者死亡。
安全性方面，Molnupiravir治疗组任何不良事件的发生率与安慰剂组相似(35% vs 40%)，药物治疗相关不良事件发生率同样具有可比性(12% vs 11%)。而且Molnupiravir组因为不良事件终止治疗的患者比例更低(1.3% vs 3.4%)。
Molnupiravir (MK-4482/EIDD-2801)是埃默里大学下属的非营利组织DRIVE（Drug Innovations at Emory ）发现的一款核苷类似物，抑制SARS-CoV-2复制的活性比瑞德西韦高3-10倍，在多个临床前的SARS-CoV-2病毒感染预防、治疗和预防传播模型中均显示了活性。
Molnupiravir目前由默沙东和Ridgeback公司共同开发，Ridgeback从默沙东获得了首付款，未来还将基于临床开发和注册进展获得里程金。两家公司未来将平分药物销售后的利润。
新冠口服药“绝对不会”取代疫苗此前默沙东表示，计划尽快在美国寻求紧急使用授权，并向全球监管机构提交申请。这次英国是抢在美国之前批准了上市。
美国白宫首席医疗顾问福奇表示，美国食品和药物管理局(FDA)将“尽可能快地”审查默沙东和Ridgeback生物治疗公司的新型抗病毒药物的数据，并批准紧急使用授权。
福奇强调，“大家必须确保给FDA时间，令他们可以非常仔细地审查数据，并做出紧急使用授权的决定。我不能预测FDA何时会做出决定，但我可以告诉你一件事：他们会尽快行动。”
当被问及Molnupiravir最终是否会专门用于未接种疫苗的人群时，福奇表示，他希望避免在FDA做出最终决定之前进行猜测。完全接种疫苗的人仍然可能感染新冠病毒，特别是在疫苗效力减弱的情况下，但疫苗仍能对重症和死亡保持高度的保护。
福奇警告称，美国人不应该因为认为可以服用特效药而不接种疫苗。默沙东这种药物“绝对不会”替代新冠疫苗，但他补充道，该药物在未来的实施前景广阔。
白宫新冠病毒响应协调员Jeff Zients补充道，这种新冠口服药最好的使用方式是作为疫苗的补充，而不是替代疫苗。“接种疫苗仍然是应对疫情的最佳工具。”
默沙东承诺，如果Molnupiravir获得授权或批准，将及时在全球范围内供应Molnupiravir，并计划根据世界银行的国家收入标准实行分级定价方法，这一标准将反映各个国家为应对这场大流行病向公共卫生提供资金的相对能力。
作为其承诺将广泛向全球供应的一部分，默沙东此前宣布，公司已经与成熟的仿制药制造商签订了Molnupiravir的非独家自愿许可协议，以便在100多个中低等收入国家(LMIC)获得上市批准或紧急使用授权后加快Molnupiravir的供应。
此外，默沙东已经与全球多个国家政府签订了Molnupiravir的供应和购买协议，等待监管部门的授权，目前正在与多个国家政府进行磋商。
下面一起来看一下molnupiravir的合成路线吧
路线二：
改进路线，以尿苷为原料，先直接引入三氮唑得到化合物1，缩酮保护后进行酯化得到化合物3，引入羟胺后脱缩酮保护得到API。5步反应总收率61%，脱保护采用连续流反应。
路线三：
很高效的2步反应，以胞嘧啶化合物2为原料，直接进行羟胺化，然后酯化得到API。
Eur. J. Org. Chem. 2020, 6736–6739
Org. Process Res. Dev. 2021, 25, 1822−1830