关于精细化工反应安全风险评估那些事之等温半间歇反应的MTSR
精细化工反应安全风险评估的目的与意义
“精细化工生产的主要安全风险来自工艺反应的热风险。开展反应安全风险评估，就是对反应的热风险进行评估”【1】。反应安全风险评估的目的和意义是研究、了解与评估反应的风险，根据结果去做出相应的应对策略，提出改进和解决方案，提升企业本质安全水平，防范事故发生。同时，借助先进的方法和专业的解析，也可以让我们对化学反应和工艺本身有更深刻的理解。
02国外发展
国内发展
回到中国，政策层面目前为止有两大事件。
第一个事件，2017年国家安监总局《国家安全监管总局关于加强精细化工反应安全风险评估工作的指导意见》(2017年一号文)，其中要求“开展精细化工反应安全风险评估，要根据《精细化工反应安全风险评估导则（试行）》”，而这个导则里要求，“反应安全风险评估单位需要具备必要的工艺技术、工程技术、热安全和热动力学技术团队和实验能力，具备中国合格评定国家认可实验室（CNAS认可实验室）资质，保证相关设备和测试方法及时得到校验和比对，保证测试数据的准确性”。注意，这里提出来CNAS的事。
那什么样的工艺需要评估呢？一号文里写到“企业中涉及重点监管危险化工工艺和金属有机物合成反应（包括格氏反应）的间歇和半间歇反应，有以下情形之一的，要开展反应安全风险评估：
1.国内首次使用的新工艺、新配方投入工业化生产的以及国外首次引进的新工艺且未进行过反应安全风险评估的；
2.现有的工艺路线、工艺参数或装置能力发生变更，且没有反应安全风险评估报告的；
3.因反应工艺问题，发生过生产安全事故的。”
所以实际上按照这个意思，其实基本上大多数的新工艺都包括了。而国家提出的18种重点监管的危险化工工艺（光气与光气化，电解（氯碱)，氯化，硝化，合成氨，裂解(裂化)，氟化，加氢，重氮化，氧化，过氧化，胺基化，磺化，聚合，烷基化，新型煤化工，电石生产，偶氮化)更是重点需要评估的了。
一号文要求：“反应安全风险评估工作专业性强，技术要求高，各有关企业要高度重视，聘请具备相关专业能力的机构组织开展评估。企业要加大对工艺反应测试分析条件的投入，培育专业工程技术人员，逐步形成自身开展反应安全风险评估工作的能力。”这里重点是最后一句话，最终形成自身评估的能力。
第二个事件，2021年应急管理部危化监管一司公布了《关于征求<精细化工反应安全风险评估规范（征求意见稿）>意见的函，其中内容很细致，正式国标应该不久后就会出台。
值得注意的是，这些事情以前都是没有的，但是从国家层面近几年是越来越重视。04笔者在工作中的感悟
笔者从事过7年的研发工作，并在近两年来对许多化学反应工艺进行过反应安全风险研究与评估。从反应类型角度看，涉及氧化、还原、加氢、重氮化、烷基化等；从温度控制方法和工艺操作类型角度看，涉及等温间歇反应、非等温间歇反应、等温半间歇反应、非等温半间歇反应等，对期间遇到的问题也和国内外的资深业内人士进行过大量的交流。
我们发现，相当多的工艺采用的是等温半间歇的方式（图一），即控制反应温度恒定或者在一个范围内（可当做等温去研究），至少有一种反应物是在反应过程中逐渐加入的。半间歇操作与间歇操作（起始时将所有物料一起加入）相比，主要有两个优点【2】：
① 对于放热反应，加料可以控制放热速率，从而调节反应速率使其与反应器的冷却能力相匹配。② 对于复杂反应，反应物料的逐渐加入有利于使其浓度维持在一个较低的水平，因此，相对于目标反应而言，减小了副反应的速率。
图一【3】
因此，有必要对这类反应进行科学的反应安全风险评估并且对其方法有一个清楚的认识，这其中涉及到一个非常重要的参数——热失控时工艺反应能够达到的最高温度MTSR（Maximum Temperature of the Synthesis Reaction）。当放热化学反应处于冷却失效、热交换失控的情况下，由于反应体系存在热量累积，整个体系在一个近似绝热的情况下发生温度升高。在物料累积最大时，体系能够达到的最高温度称为失控体系能达到的最高温度。MTSR 与反应物料的累积程度相关，反应物料的累积程度越大，反应发生失控后，体系能达到的最高温度 MTSR 越高。
那么如何获取可靠的MTSR呢？笔者用以下原创案例说明一些问题。05等温半间歇反应案例与解析
图二
如图二，本反应原料RM的水溶液作为底物，在20-30℃条件下，缓慢滴加1.1当量Cbz-Cl进行氨基的保护反应，由于生成HCl，所以同时用30%NaOHaq作为缚酸剂，维持pH在11.5-12.5，推动反应向右进行。
在用OptiMax进行反应量热实验时，按照原工艺，设置Tr=25℃等温模式，加料泵以恒定速率滴加1.1eq Cbz-Cl，滴加时间3h，同时手动滴加30%NaOHaq 约1.2当量维持体系pH为11.5-12.5。滴加结束后保温1h，原料消耗完，反应结束。
这个反应的limiting reagent是原料RM，它和试剂Cbz-Cl之间的化学计量比是1:1，理论过量0.1当量。加料结束时反应混合物的质量是553.1g，滴加Cbz-Cl到化学计量点（stoichiometric point）时反应物的瞬时质量是547.9g。
以下是反应过程的曲线图。
图三
通过图三我们可知整个双滴加的过程是持续放热的，qr_hf热流曲线上的小尖峰是间歇性滴加碱液导致的，当Cbz-Cl滴加完毕后，几乎同时，碱液也滴加完毕，随后的保温阶段基本没有任何放热。这里的表观反应热除了加料的显热外，主要包括上Cbz保护基的取代反应热和碱液和体系中生成HCl反应的酸碱中和热。
反应过程总的表观反应热是29.766kJ，对应的绝热温升ΔTad=13.9K。从图上的热转化率曲线可知在化学计量点（Cbz-Cl滴加到1.0当量）时的热转化率是88.2%，所以最大热累积度是11.8%。
由图四，我们从化学计量点（Cbz-Cl滴加到1.0当量）时到保温结束时的qr_hf热流曲线进行积分，获得的是最大累积的热量3.4978kJ，对应的绝热温升是1.6K。而且通过放热量计算可知最大热累积度是11.8%，和图二相同，两种获取方式本质上一样，我们可以确定在化学计量点处的最大热累积度是11.8%。
从图上我们可以看出，在滴加完毕后的保温阶段，放热几乎为0，因此保温阶段的热累积度为0。
那么为什么说在化学计量点处热累积度最大呢？
因为累积度取决于最低浓度的化合物，转化率也受这种化合物物量的限制。在这个反应中，在化学计量点之前，体系中Cbz-Cl的浓度较低；到达化学计量点时，加入体系的Cbz-Cl的物质的量和原料完全反应所需要的物质的量相等，原料和Cbz-Cl的浓度相等；在化学计量点之后，原料的浓度较低。
图五虽然不是此反应的物料浓度变化图，但是可以形象的说明为什么在化学计量点处物料累积度最大，同时反应温度恒定时也是热累积度最大。
因为累积的量取决于加料速率和反应速率（反应物消耗）之间的平衡，它通常会受到不同加料速率和不同反应温度的影响，这也为工艺优化提供了可能。搞清楚何时物料累积度最大后，那么问题来了，在进行反应安全风险评估时，这个反应的MTSR怎么算呢？
我们首先温习一下计算MTSR的公式【5】，
① MTSR=Tp+Xac,max*ΔTad
即等于工艺温度加上由于热累积导致体系的温升，最大累积度为化学计量点处的累积度，此公式适用于等温半间歇反应，对应的工况是冷却失效后继续加料至结束。
② MTSR=Tp+Xac,max*ΔTad*(Mrf/Mr,max)
Mrf表示加料结束时反应混合物的质量，Mr,max表示累积度最大时（化学计量点处）反应混合物的质量，最大累积度为化学计量点处的累积度。此公式适用于等温半间歇反应，对应的工况是冷却失效的同时立即停止加料（iC Safety正是基于此）。
第一种MTSR计算方式：经过和业内资深人士交流后，一般情况下，我们采用公式②，将实验获得的数值代入计算MTSR=Tp+Xac,max*ΔTad*(Mrf/Mr,max)=25℃+11.8%*13.9℃*(553.1g/547.9g)=25℃+1.6℃*101%=26.6℃。注意，这样处理，对应的工况是在化学计量点处，冷却失效的同时立即停止加料。
有人可能会问了，这种情况下停止加料，很有可能体系就不会继续放热了，或者说即使放热也不会像把物料加完那么多。这个反应过程，不考虑加料显热等因素，其实这里边主要有两个反应热，一个是取代反应热，一个是酸碱中和热。在化学计量点，两个都停止滴加后，可能放热量不像全部滴完那么大，放热也只是一部分取代反应热，没有额外的中和热。
以上都是猜想，真实情况是什么样呢？可以通过设计实验去验证。譬如，
① 在化学计量点时停止双滴加，等待一段时间，看看以后会不会放热，然后再把剩下的0.1当量 Cbz-Cl滴加进去，观察放热量；
② 或者是在这一点以后停止滴加碱液，只滴加Cbz-Cl；
③ 或者是在这一点以后停止滴加Cbz-Cl，只滴加碱液。
以上都是不同的加料失效场景，属于进阶工作，标准工作就是正常工艺进行，按照《精细化工反应安全风险评估导则（试行）》只针对冷却失效一种情形。当然，在必要的时候，我们可以做一些进阶工作去进一步研究。
第二种MTSR计算方式：我们也可以采用公式①，将实验获得的数值代入计算MTSR=Tp+Xac,max*ΔTad=25℃+11.8%*13.9℃=25℃+1.6℃=26.6℃。注意，这样处理，对应的工况是在化学计量点处，冷却失效后继续加料至结束。这样就不存在第一种计算方式对应的工况存在的疑问了，很合理。当然，第一种计算方式考虑到(Mrf/Mr,max)，更保守，这里之所以算出的数值几乎一样是因为反应体系的溶剂量很大，原料浓度较小，混合物质量较大。
以上就是两种常用的MTSR的计算方式。
可能有人会问，如果这个反应的累积度取滴加完1.1当量Cbz-Cl后的保温阶段（几乎看不到放热），合理吗？笔者和业资深业内人士交流后，认为不够合理，可能人为减少了累积，不如选择化学计量点。选择化学计量点是更保守的，对于评估，合理范围内还是越保守越好。搞清楚MTSR的问题后，再来延伸探讨一下化学计量比与反应热之间的关系。
对于化学反应A+B→C，化学计量比有时候表面是1:1，实际上不一定，尤其对于有机反应，有时候会有副反应消耗B，滴加1.0当量B，limiting reagent A反应不完。滴加1.2 当量B，A才反应完。这种情况下， 滴加1.2当量的B时才是A的化学计量点，也就是对应A的1当量。这需要实验去确定。
① 对于简单理想的快反应（如酸碱中和），不需要化学计量比过量；② 对于有副反应消耗B的快反应，化学计量比过量属于“热力学过量（thermodynamic excess）”；③ 对于慢反应，化学计量比理论也是1:1，如果没有副反应，那么1当量B也能反应完，但是速度慢。这时候往往需要滴加更多的B，譬如2当量，目的是增加反应物的浓度，在A的浓度变小，转化率较高时加快反应速率，属于“动力学过量（kinetic excess）”。但是二者都可以让limiting reagent反应完，理论上本征反应热（intrinsic heat of reaction）一样，相当于理论计算那样，用盖斯定律（Hess's law）计算反应焓变（反应热）：产物的标准生成焓减去反应物的标准生成焓（可用软件CHETAN）。
但是表观反应热（apparent heat of reaction）会有差别，因为它受到热效应，例如加料显热，稀释热，溶解热，析出结晶热等的影响。绝热温升也会不同，因为体系的质量也变化了。
再回到案例中的反应，显然这是属于一个快反应，实际上从动力学来看，滴加完毕，基本上原料也反应完了。Cbz-Cl是1.1当量，在滴加到1.0当量停止和滴加完1.1当量，这两种情形，原料都能反应完吗？这需要我们通过实验研究到底最少的当量数是多少，才能让原料反应完，也就是对应原料的1当量。在控制反应pH值的时候，太低会导致二肽杂质大量增加，过高会导致Cbz-Cl分解过快，这都属于消耗Cbz-Cl的副反应。当然，考虑副反应时可能1.05当量的Cbz-Cl才是对原料的1.0当量利用率，这样一来滴加结束时体系中还有过量的0.05当量Cbz-Cl没参与反应（如果Cbz-Cl的Assay时100%，实际的Assay可能达不到100%，具体数值未知）。
以上是对于细节的探讨，无论如何，妥善的保守的办法是认为化学计量比是1:1，在化学计量点时累积度最大。
笔者还发现有时，对于半间歇反应，有人处理累积度，用保温阶段的放热量除以总放热量，不考虑化学计量点。这样做是考虑到半间歇反应是加料控制的，对于累积度较小的快反应（像案例中的反应），误差还小一些。但是对于慢反应，误差就较大了，这样算出的MTSR不是冷却失效时体系累积度最大的时候可以达到的最高温度，不符合定义与规范。MTSR定义的推广
以上仅仅是在设定反应是等温的条件下，如果是变温反应（例如《精细化工反应安全风险评估规范（征求意见稿）》中的示例，请自行查阅），由于温度和累积度会在反应过程中发生变化，所以冷却失效后的温度Tcf强烈的取决于反应的控制方法。MTSR就是Tcf的最大值（iC safety中可以调出Tcf曲线）。细节问题大家有兴趣可参考弗朗西斯的《化工工艺的热安全——风险评估与工艺设计》等书籍和文献中的相关内容，笔者在这里不展开讨论。06总结
笔者今天仅是探讨了一个方面，但是却涉及了很多知识点。有时候会感觉实际应用时大家不够统一，原因就是不同的人对于理论的理解有所差异，实际经验也各有不同。另外，可能理论本身也难免有其局限性，需要不断完善和发展。当然，要以科学严谨的态度，要以实验为基础。不同的实验设计和不同的解析方式，对应不同的工况，关键把前提说清楚，这样才更可靠、更符合实际和更有意义。
最后借用资深业内人士的话作为结尾：“If you think safety is expensive, try doing an accident”, “尊重化学反应的本质，敬畏化学物质的能量。前途是光明的，道路是曲折的，加油！”
参考资料：
【1】精细化工反应安全风险评估导则（试行）
【2】《化工工艺的热安全——风险评估与工艺设计》（瑞士）弗朗西斯· 施特赛尔 著 陈网桦 彭金华 陈立平 译，126页。
【3】《化工工艺的热安全——风险评估与工艺设计》（瑞士）弗朗西斯· 施特赛尔 著 陈网桦 彭金华 陈立平 译，126页。
【4】《化工工艺的热安全——风险评估与工艺设计》（瑞士）弗朗西斯·施特赛尔 著 陈网桦 彭金华 陈立平 译，133页。
作者简介
姜立颖 富乐马鸿凯（大连）医药有限公司
至今在精细化工领域外企从事过七年的研发工作，对于工艺开发，工艺优化，项目的工业化评估，生产跟踪与trouble shooting等各个方面有比较丰富的经验，从2020年开始负责企业内部的反应安全风险研究评估工作。