2022年制药业24起失败案例
2022年是因美联储加息这一主要因素而招致资本“寒冬”之年。
面对现金赛道不足的巨大压力，2022年内大量的药企不得不通过裁员，卖管线等方式挣扎求生，而其中不少失败案例值得让人引以为戒。本文将对这些2022年制药行业的典型失败案例进行总结。01
红细胞治疗公司的陨落
红细胞治疗公司Rubius Therapeutics是曾经孵育出Moderna的风投机构Flagship Pioneering旗下的一员，但它的运气却没能如Moderna那样好。Rubius的陨落首先从该公司的首发管线RTX-240开始，通过改造后的红细胞可以共表达免疫刺激单元4-1BB配体和IL-15，然而4月8日报告的临床数据表明：34例患者中仅有3例PR（1例PR、2例uPR），ORR不到10%。该临床数据公布后，令投资者大失所望。RTX-240以及另一款管线RTX-224的临床开发随后也遭到了中止。此后，Rubius Therapeutics彻底成为了待价而沽的“拍卖品”，据悉在12月20号已经开始开展Rubius Therapeutics设备的拍卖活动。
02
渐冻症疗法没有到达主要和次要终点
渐冻症（ALS）作为一项难以治疗的罕见疾病，一直是困扰整个生物制药界的巨大阴影。就算是此前有争议但是却获批的AMX0035，为患者增加了6.5个月中位生存期，这比目前已被批准药物的疗效（提升2-3个月生存期）要高。然而，BrainStorm Cell Therapeutics间充质干细胞疗法MSC-NTF连主要和次要终点都没有达到，仅仅是在提高脑脊液（CSF）神经保护因子和降低神经炎性因子这些数据上具有一定效果，该药物的上市申请也因此遭到了FDA的拒绝，BrainStorm Cell Therapeutics目前的处境也相当堪忧。
03
PDC药物因死亡风险过高而退市
Pepaxto是一款靶向氨肽酶的PDC药物，是瑞典公司Oncopeptides的唯一一条管线，因此也被寄予厚望。然而，其尽管在2021年1月26日获FDA加速批准上市，与地塞米松联用于治疗三重难治性/复发性多发性骨髓瘤（R/R MM）。但不到半年，Pepaxto的验证性临床试验OCEAN就报告了令人失望的结果：未达到总生存期（OS）的临床终点，且Pepaxto治疗组患者的死亡人数比对照组更高（总体生存风险比1.104）。12月7日，FDA遵循了ODAC会议专家的意见，撤销对PDC药物Pepaxto的加速批准，禁止其在市销售。虽然目前欧盟这一药物以三线治疗勉勉强强获批，但从多发性骨髓瘤目前强生/杨森手握的众多疗效更好的药物来说，Pepaxto的前景也不甚乐观。
04
葛兰素史克彻底放弃GM-CSF单抗
GM-CSF单抗似乎前景堪忧，葛兰素史克（10月27日）宣布，由于一种治疗类风湿性关节炎（RA）的实验性单克隆抗体疗法Otilimab在三期临床试验ContRAst-3中的未能达到主要终点后，该公司将终止该疗法的开发。由于不少开发GM-CSF的公司放弃了在RA和新冠细胞因子风暴的适应症，GM-CSF这一靶点的未来前途未卜。
05
致死不良事件使得CD80融合蛋白遭到搁置
2022年3月7日，Alpine Immune Sciences的CD80融合蛋白ALPN-202联合Keytruda导致一例患者死亡。经诊断，该位患者（脉络膜黑色素瘤）死于心源性休克， 可能与免疫介导的心肌炎或感染有关。其中部分临床已被搁置，消息传出后，Alpine股价下跌了15%。
而在今年10月份的时候第二例患者出现死亡后，ALPN-202的临床遭到了彻底搁置。
06
抗体-生物聚合物偶联物头对头，败给阿柏西普
在眼科湿性老年黄斑变性领域，阿柏西普一直坐稳着头号交椅，不过由于其玻璃体内的给药问题导致患者的给药不便，而以增加给药间隔而对其进行挑战者也不在少数。Kodiak Sciences公司的KSI-301是一种抗体-生物聚合物偶联物，通过把抗VEGF的IgG1抗体与一种磷脂胆碱多聚物偶联，来提高抗VEGF药物在眼睛内的持续时间，减少注射频率。
07
PSMA/CD3/HSA的三特异性抗体终止开发
Harpoon TherapeuticsHarpoon（鱼叉）公司公布，基于对PSMA/CD3/HSA项目HPN424数据的全面分析，公司决定终止其进一步爬坡研究。决定终止该项目的重要原因主要是此前公布的临床数据不理想。
试验结果显示，其中仅一名患者出现部分缓解(6.67%,1/15)，未达到MTD。其中3级CRS发生率达4%，3级AST和ALT升高（21%和16%）。
08
临床发现应答群体太小，没有商业化价值
11月18日，张锋创立的Editas Medicine宣布暂停CRISPR/Cas9基因编辑药物EDIT-101的1/2期试验Brilliance临床，停止招募患者。
原因是，临床中发现似乎只有CEP290基因IVS26纯合子突变LCA10患者对这一药物有应答，而这一患者群体在美国不会超过300人。而更由于眼科基因编辑药物的复杂性，其开发成本较高，因此该临床遭到了停止。
09
临床做得离谱，FDA专家委员会
拒绝放射性标记的B7-H3单克隆抗体
10月28日，FDA专家委员会（ODAC）以16比0的高压态势一致拒绝了Y-mAbs Therapeutics的B7H3单抗omburtamab在神经母细胞瘤这一适应症的上市申请，其中原因主要在于omburtamab作为单臂临床的外部临床对照选取的有些离谱。时间（10年的患者跨度）、地点（美国和德国）、患者接受多少线治疗的类群等多个数据都无法进行合理对照，而FDA经过进行偏移性分析后则表明临床益处有限。
10
ADC新靶点遭遇剂量限制毒性
2022年12月20日，Magenta Therapeutics公司宣布，由于剂量限制性毒性问题，公司停止在研药物MGTA-117在AML（急性髓系白血病）和MDS（骨髓增生异常综合征）患者中进行的I/II期研究中的最高剂量组给药。MGTA-117是一种ADC药物，由CD117抗体与amanitin（鹅膏蕈碱）偶联而成。
CD117表达于造血干细胞和祖细胞（HSPC）以及约80%的AML和MDS细胞，有趣的是，此前MGTA-117的此前的IND就曾经因为PK/PD问题遭到了FDA的搁置，直到5个月后开发了PK/PD模型进行安全检测后才得以继续。
11
IL-2走不通路，Nektar该怎么办？
从2022年3月和4月开始的NKTR-214与O药联合临床的三度临床失败无疑让Nektar公司承受了巨大的压力，BMS也放弃了与Nektar公司的合作。而在Nektar试图寻求合并后，又遭到了PureTech Health拒绝。目前Nektar公司仅存IL-15受体激动剂NKTR-255，IL-2多聚化NKTR-358，蛋白质干扰素γPEG缀合物NKTR-288等管线，未来发展堪忧。
12
免疫毒素药物彻底放弃一项癌种
2022年7月18日，在其免疫毒素药物Vicineum（oportuzumab monatox ）遭到FDA拒绝批准不到1年后，Sesen Bio近日宣布停止该适应症的（高风险对卡介苗（BCG）无应答的非肌层浸润性膀胱癌--NMIBC）开发。
Vicineum由重组人源化抗EpCAM抗体scFv与假单胞菌外毒素A偶联而成，一旦结合表达肿瘤细胞的EpCAM，就可被内化至细胞质中，诱导细胞凋亡。在去年8月时FDA曾在对其拒绝批准的CRL中，FDA指出要求Sesen Bio额外开展一项临床试验，以供FDA进一步评估Vicineum的受益/风险比。此次临床放弃相当于该癌种被彻底放弃。
13
风险过大，有效率过低，FDA拒绝上市
9月20日，FDA发布了关于poziotinib咨询会议的简报文件，关于治疗具有HER2外显子20突变的局部晚期或转移性NSCLC。此前该药物正在申请寻求加速批准。简报内容中，FDA质疑了poziotinib的有效性和安全性。poziotinib是EGFR/HER2/HER4抑制剂，遭到质疑的共有三点：1.总有效率(ORR)低，持续时间(DOR)最短，ORR为28%，中位DOR为5.1个月。
2.推荐的剂量安全性很差。在试验中，57%的患者需要减少剂量，85%的患者出现了3-4级不良事件。
3.为加速批准， Spectrum提出了两种不同的加速批准剂量，每天一次16mg，每天两次8mg，用于验证性试验。鉴于验证性试验尚未开始纳入患者，对疗效的确认将大大推迟。而该临床试验的完成至少要到2026年。而不出意料的是11月25日，FDA果然拒绝了遭到诟病的poziotinib上市申请。
14
AAV亨廷顿症高剂量组受挫
在今年8月份时uniQure公布了其第二季度的财务业绩报告。其中宣布将推迟亨廷顿症AAV治疗药物AMT-130的高剂量组，怀疑将会出现严重的不良反应。报告中披露在一项针对亨廷顿症的1/2期试验中，14例接受高剂量AMT-130治疗组中有3例患者出现了严重副作用，暂未确定根本原因。这三名入院接受治疗的患者出现了多种症状，几乎都出现了恶心或呕吐的症状。
15
PI3K/mTOR抑制剂临床
未进入第二阶段原因不明
今年8月1日，澳大利亚公司Kazia Therapeutics宣布，该公司胶质母细胞瘤候选药物paxalisib未能满足进入大型关键胶质母细胞瘤（GBM）临床试验第二阶段（一项与其他GBM药物一起进行的伞状试验）的“预先定义的标准”。paxalisib是一款能穿过血脑屏障的PI3K/mTOR通路抑制剂，2016年Novogen（Kazia前身）从基因泰克方面获得该药物的授权，在此前披露的ASCO大会上，在一项涉及30名参与者的试验中，研究人员观察到接受paxalisib的患者的中位总生存率为15.7个月，而作为现存唯一批准用于一线GBM标准治疗的替莫唑胺组的中位总生存率为12.7个月。
16
ASO治疗眼部疾病前景未明
2022年2月14日，ProQR Therapeutics公司宣布其ASO疗法sepofarsen在治疗Leber先天性黑蒙症10型的II/III期临床试验宣告失败，该疗法未能改善患者的视力。当天公司股价暴跌超过75%，总市值已不足一亿美元。
sepofarsen的这个临床结果在更大程度上对ProQR的反义寡核苷酸疗法在遗传性眼病中的应用提出了质疑，特别是在对早期临床数据（Ⅰ/Ⅱ期）的解释上需要更谨慎些。
17
通用CAR-T易复发要怎么办？
2022年6月，Caribou Biosciences公司公布了其通用CAR-T疗法CB-010，治疗复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的1Ⅰ期临床试验最近数据，虽然初步疗效很可观，但50%的患者在接受治疗后六个月内复发，一名患者在第 3 个月复发，另外两例在6个月时复发。这个复发事件也引发了外界对其通用CAR-T疗法持久性的质疑。基于目前自体CAR-T普遍面临的商业化推进难题，通用CAR-T被认为才是CAR-T疗法的未来。不过，从目前临床开展情况看来，通用CAR-T有更长的路要走。
18
通用型癌症疫苗可行吗？
2022年5月29日，瑞典生物技术公司RhoVac披露了其癌症疫苗RV001在前列腺患者中的2b期试验BRaVac。结果显示它并不比安慰剂更有效，未达到临床终点。该公司甚至承认BRaVac的结果意味着“几乎没有希望达成许可或收购交易”。
19
干细胞治疗又吃闭门羹
2022年5月20日，Athersys公司宣布其针对中风的干细胞疗法未能达到2/3期试验的主要终点，该公司的干细胞疗法MultiStem®，是一种“现货”干细胞，源于成人骨髓，用于神经系统、炎症和免疫、心血管疾病以及其他重症疾病，能以多种方式促进组织修复和愈合。
在日本展开的临床表明，该疗法在90天内未达到临床终点。在今年10月发表的数据也表明，在中风的临床中未达到主要和次要终点，这是否会给仅有一条管线的该公司划上了一个终点还未可知。目前该公司的现金流赛道似乎即将走向尽头，而在纳斯达克的上市也不得不通过反向股票分割，使Athersys符合纳斯达克继续上市的最低出价要求。
20
DARPin逐步走向没落
2022年4月27日，Amgen宣布，基于对研发管线战略层面的考虑，公司决定其FAP×4-1BB双功能分子MP0310的全球权益归还给Molecular Partners公司，退出该项目开发。除了安进之外，事实上，Molecular此前与罗氏的合作项目也已终止。2015年，因为毒素相关原因，罗氏选择终止假单胞菌外毒素与Molecular的DARPin的合作项目。而此前最有望迎来的首款上市产品也遭到监管的拦截。
2020年6月26日，Allergan的合作的眼科项目abicipar pegol（用以治疗nAMD）在美的上市申请被FDA驳回。FDA在回复给艾伯维的完整回应函（CRL）中指出，在治疗nAMD患者时，abicipar pegol（2mg/0.05mL）给药后观察到的眼内炎症率产生了不利的效益-风险比。
21
歪曲临床数据被FDA强制暂停
2022年3月31日，FDA全面暂停了Leronlimab在美的COVID-19临床开发计划，该公司还决定暂停在巴西的COVID-19临床试验。在3月公布的Leronlimab对COVID-19的临床数据中，CytoDyn试图将无效归咎于患者等其他原因。去年5月的时候FDA就曾经指责开发公司CytoDyn歪曲了leronlimab针对COVID-19中的临床数据。
22
IL-18抗体高剂量组无疗效
2022年1月6日，Avalo宣布停止其多发性骨髓瘤AVTX-007项目。AVTX-007 是一种全人源抗白细胞介素 (IL)-18 单克隆抗体，具有治疗多种免疫介导疾病的潜力，包括斯蒂尔氏病和某些癌症，如复发性或难治性多发性骨髓瘤。停止该临床的原因在于AVTX-007 虽然安全且耐受性良好，但在高剂量队列或扩展阶段未观察到疗效信号。
23
补体抑制剂治疗
亨廷顿舞蹈症似乎副作用过大
Annexon公司在2022年1月5日公布的C1q抑制剂ANX005在亨廷顿舞蹈症的临床数据中虽然疗效表现相对不错（治疗六个月后在超过一半的患者中显示出改善），但有5名患者退出了治疗。有3名患者是由于与药物相关的不良事件，其中2名被认为是严重的不良事件包括系统性红斑狼疮和特发性肺炎。
24
患者产生抗性，市场产生变迁，
基因疗法不得不放弃
Avrobio搁置了该公司的法布里基因疗法AVR-RD-01，背后有两个原因：其一，1月5日发布的一项临床中发现，五名接受治疗的患者对该基因疗法产生了抗性；另一个原因则是市场环境变化，由于酶替代疗法Fabrazyme从2003年获得加速批准上市后到2021年正式“转正”，这导致AVR-RD-01同样加速获批上市的可能性较小。
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