48亿美元！百时美施贵宝收购抗癌药制造商Mirati

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“百时美施贵宝（BMS）宣布以 48 亿美元收购 Mirati Therapeutics。

编译：Poetry｜

10月8日，百时美施贵宝（BMS）和Mirati Therapeutics宣布，双方已达成最终合并协议，BMS同意以每股58美元的现金收购Mirati，总股本价值为48亿美元。

Mirati股东持有的每一股Mirati股票还将获得一份不可交易或有价值权（CVR），价值可能为每股12.00美元现金，代表额外10亿美元的价值机会。考虑到附带价值权益，总价值可能高达58亿美元。

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BMS奠定KRAS领域领导地位

Mirati成立于2013年4月，是一家专注于开发创新肿瘤疗法的生物制药公司。2022年12月，该公司的KRAS G12C抑制剂Krazati（Adagrasib）获FDA加速批准，成为全球第2款上市的KRAS药物，再鼎医药拥有其在大中华区的权益。

此外，Mirati管线中还有口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂Sitravatinib、PRMT5抑制剂MRTX1719、SOS1抑制剂MRTX0902和KRAS G12D抑制剂MRTX1133等多款创新产品。其中Sitravatinib在亚洲（不包括日本）、澳大利亚和新西兰的权益已于2018年1月授予百济神州。

百时美施贵宝的本次收购，意在强化自家的的肿瘤管线，但也将奠定百时美施贵宝在KRAS领域的领导地位。

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KRAS靶点研发困境及破局

KRAS是一种理想的癌症治疗靶点，其原因包括以下几点。

首先是该突变广泛表现于多种肿瘤组织——大约有三分之一的癌症携带KRAS突变，且多发生于癌症早期。

其次是携带RAS突变的癌细胞需要致癌形式的RAS蛋白一直处于“开启”生长的状态下才能存活并继续生长，因此这类癌细胞与健康的细胞可以被完美地区分开来。

从理论上来说，如果开发出能够靶向KRAS的疗法，这类疗法可以在消灭癌细胞的同时不会对健康细胞造成严重的毒性，将是“完美”的抗癌疗法。

 KRAS信号通路

但是长期以来，KRAS靶点难以攻克，已成为肿瘤药物研发领域"不可成药"靶点的代名词。总结原因，主要有以下几点：

直接抑制KRAS活性可能影响人体正常细胞。KRAS的作用泛围很广， KRAS的正常活性也是许多正常细胞功能所需要的活性，如果选取直接抑制KRAS的药物，该药物的毒性可能会很大，可能产生较强的副作用。且KRAS与NRAS、HRAS高度同源，能抑制前者活性的药物，也可能抑制后两者的活性。

药物与KRAS结合十分困难。KRAS与GDP和GTP的结合能力非常强，其亲和系数达到了皮摩尔浓度（10-12）级，而正常细胞里面的GDP和GTP的浓度为微摩尔浓度（10-6）级。也就是说，细胞内正常的GDP和GTP浓度比与KRAS结合所需的浓度高了一百万倍。所以，要做出一种与KRAS的结合能力可与GDP、GTP相匹敌的小分子药物非常难。而且，与理想的靶点蛋白相比，KRAS还缺乏传统小分子药物可以结合的“深口袋”结构。

对药物的选择性要求较高。设计一种只针对性抑制突变KRAS蛋白活性而不影响其他正常KRAS蛋白活性的药物，需要该药物对突变的KRAS有很好的选择性，这是药物设计的又一大难题。

对此，科学家们反复研究试验，提出了一个新的思路——靶向KRAS突变体。针对KRAS突变体的共价抑制剂研究的突破让通过异构位点靶向KRAS突变体成为可能，也催生了多款靶向KRAS突变体的小分子共价抑制剂。

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KRAS国内研发现状

2021年5月，美国FDA加速批准了Lumakras上市，用于治疗肿瘤携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者。这也是首款靶向特定KRAS基因突变的抗癌疗法。

从FDA批准上市的情况可以看出，KRAS G12C抑制剂占据了主流。目前，在KRAS抑制剂研发领域中，针对KRAS G12C突变的在研药物是数量最多的。其中，诺华的JDQ443进展最快，已进入Ⅲ期临床阶段；信达生物的IBI351（GFH925）已被CDE纳入突破性治疗药物品种名单。反观KRAS G12D突变和KRAS G12V突变，还没有相关抑制剂药物被批准上市且在研药物数量相对较少。

根据不完全统计，目前国内已有近20款 KRAS G12C 抑制剂进入临床试验阶段，其中除了再鼎之前引入的Adagrasib和百济神州引入的sotorasib之外，进展最快的是益方生物的 D-1553（II 期临床）和加科思的 JAB-21822（临床 I/II 期），此外，勤浩、劲方、贝达、恒瑞、豪森、信达晴等企业也均有布局。

国内部分在研管线

其中，益方生物的 D-1553 （Garsorasib）是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的 KRAS G12C 抑制剂，目前已在国内外启动多项Garsorasib临床试验，涵盖Garsorasib单药或联合用药在多种实体瘤患者人群中的评估。2022年5月，Garsorasib获得CDE同意在中国开展单药治疗KRAS G12C突变阳性非小细胞肺癌的单臂II期注册临床试验；2022年6月，被CDE纳入突破性治疗品种名单。

同样走在排头的加科思则是在2022年9月完成了JAB-21822 （格来雷塞/glecirasib）在国内 II 期关键性临床试验的首例患者给药。针对KRAS G12C药物易产生耐药性的问题，探索联合用药治疗被认为是一种解决办法。为此，加科思也在中国、美国及欧洲同步开展单药及联合用药临床研究，包括单药治疗 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌、胰腺导管癌以及结直肠癌；与 EGFR 单抗联合用药；以及与自主研发的 SHP2 抑制剂 JAB-3312 联合用药等。

值得关注的还有恒瑞的HRS-4642。HRS-4642是由恒瑞医药自主研发的一款创新药物，于2022年7月获批临床，靶向KRAS G12D突变，用于KRAS G12D突变晚期实体瘤，此次I期研究入选ESMO优选口头报告。

除此之外，泽璟制药的ZG19018、信达生物/劲方生物的IBI351/GFH925、璎黎药业的YL-15293、贝达药业的BPI-421286、健艾仕生物的GEC-255、勤浩医药的GH35等也已纷纷加入了战局。

虽然已经有两款药品上市，但是当前KARS靶点药物的研发依然不算成熟，还面临着诸多问题和挑战，而市场也在等待着更多有突破性的技术成果。

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（来源：出新研究，如有侵权请联系删除）

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