清华大学叶雄英教授与美国明尼苏达大学崔天宏教授Research：生物标志物检测传感器研究现状

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美国明尼苏达大学崔天宏教授和清华大学团队叶雄英教授, 对于近期生物标志物传感技术进行综述和总结。文章深入讨论了不同生物标志物传感器的检测机理，以该类传感器设计和优化的角度进行全新的分类和整理，针对现有生物标志物传感技术中潜在问题进行分析，并对MEMS工艺和新兴复合材料在未来生物标志物传感器的应用及发展提出了展望。该论文以“Recent progress of biomarker detection sensors”为题，发表在Research 2020上(Research, 2020 DOI:10.34133/2020/7949037)

研究背景

癌症早期筛查和诊断是生命科学研究的重点，生物标志物检测作为一种已被证实的有效方法可以提供准确的生物学信息。近些年来，随着MEMS技术的创新和半导体材料的探索，生物标志物传感器的研发取得了长足的进步，并在检测灵敏度、检测下限以及动态检测范围等关键检测性能上取得了重大突破。结合半导体材料的微观电学特性及其对内部电子的精确控制等性能，一些新兴的信号放大策略和噪声抑制方案被提出，用以改善生物标志物的检测灵敏度和检测下限。而通过与MEMS技术相结合，传统生物标志物传感器逐步实现微型化和集成化，并通过微纳流体技术、纳米线、超材料单元等微结构实现了快速、高精度的痕量检测以及背景噪声抑制。因此，面对例如基于质谱技术、电化学原理、酶联技术、等离子共振原理、MEMS技术等诸多的生物标志物检测技术及其多样化的设计和优化策略，以一种系统的方式从中获取解决现存问题的启发和方法，用以突破现存瓶颈势在必行。

研究进展

基于电化学检测机理的生物标志物传感器应用广泛。在近些年来的设计中，一般可以分为三种优化策略。第一，电极表面修饰策略：在电极表面修饰具有特殊功能的半导体或复合材料，可以提升电极表面选择性、提供更多活性位点，从而抑制背景噪声、减小缓冲液中杂质干扰。第二，第二标记修饰策略：利用带有特殊性能的生化复合材料修饰第二抗体，增大单位待测物输出信号、促进或抑制电荷转移。第三，双重修饰策略：同时使用上述两种方法，达到性能全面优化。如图1所示为双重修饰策略的电化学生物标志物传感器。

图1  基于电极修饰和第二标记修饰的双策略电化学生物标志物传感器

ELISA作为一种成熟技术应用于生物检测领域，例如已经商业化的各种ELISA KIT产品等。由于其检测原理的特殊性，其可以将生物信息转换为其他可见信息，图2所示为一种裸眼可视的p24传感器。

图2  基于ELISA技术的生物标志物传感器

基于SPR的生物标志物传感器往往以超低的检测下限和超高的检测灵敏度而广受关注。鉴于MEMS工艺的不断创新，SPR传感器的微型化也成为了可能。同时，结合半导体材料及其复合材料对基底的修饰，SPR生物标志物传感器在噪声抑制、温漂控制等方面取得突破，图3所示为衬底修饰后的SPR微传感器。

图3 基于SPR技术的生物标志物传感器

近些年来，基于MEMS技术的生物标志物传感器发展迅速。鉴于一些经典微结构对于其内部电子传输的精确控制和敏感性，这些MEMS生物标志物传感器在检测灵敏度、检测下限等性能表现优异。图4(a)所示为基于纳米线的生物标志物传感器，图4(b)为基于超材料磁谐振单元的生物标志物传感器。由于谐振单元的工作频率可以随特征尺寸自由变换，因而其在生物信息检测领域展现出巨大的前景。

图4 基于MEMS技术的生物标志物传感器

未来展望

生物标志物检测在疾病早期筛查和个人健康监控方面具有重要意义。尽管近些年具有高性能的生物标志物传感器被大量研发，但其真正的产品转化率并不高，这其中存在一些亟待解决和关注的问题。首先，尽管半导体材料及其复合材料的修饰策略可以提升传统传感器的检测性能，但这些材料对于检测环境的适应性较差。在复杂的实际检测中导致可靠性、重复性不高，甚至失效。其次，冗余的加工流程和样品预处理会导致传感器性能下降、待测物活性降低产生检测误差。最后，受检测机理影响，在特殊环境中，一些生物标志物传感器稳定性较差或检测机理失效。然而，成熟的检测机理与MEMS技术的结合为我们解决这些问题提供了可能，同时，大量引入和开发低成本、可塑型材料以及非标准工艺的不断探索有望为我们打开生物标志物传感器设计的另一扇大门。

原文链接
https://spj.sciencemag.org/journals/research/2020/7949037/

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