德国德累斯顿工大章奕欣教授课题组《Chem. Mater.》: 用肽-脂-多糖构建的模块化双亲性自组装水凝胶

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细胞外基质 (Extracellular matrix, ECM) 是细胞周围由结构蛋白，糖胺聚糖以及脂质组成的复杂网络结构，存在于所有多细胞有机体中，起到支撑，控制细胞增殖，分化，迁移和代谢的作用。三种重要的生物大分子中，除蛋白和多糖外，脂质也是ECM的重要组分并起到决定性的生理调节作用。将复杂的天然细胞外基质简化为化学成分确定的聚合物网络有助于分析理解ECM的生化性质及开发其应用。然而，油水不相融。在没有表面活性剂的条件下，克服疏水作用对亲水网络的干扰，对自组装系统的构建具有挑战性。

针对这一挑战，德国德累斯顿工业大学章奕欣教授课题组成功的将多种脂肪链引入了肽-多糖非共价自组装系统，设计开发了一种肽-脂-多糖构建的模块化双亲性自组装水凝胶 (图1)。该研究结果近日以 “Displaying Lipid Chains in a Peptide-Polysaccharide-Based Self-Assembled Hydrogel Network”为题发表在材料学顶级期刊 《Chemistry of Materials》上。

图1. 肽-脂-多糖构建的模块化双亲性自组装水凝胶示意图。

在本工作中，他们将各种脂肪酸用固相合成法嵌连在多肽KA7 (七重复赖氨酸-丙氨酸序列)上，利用KA7和多糖形成的稳定网络，开创性的将高疏水基团引入高含水量的网络系统中(图 2A)。于此同时，他们还可以用环糊精硫酸钠取代多糖引入疏水内腔(图 2B)。此设计的优越性在于，材料的疏水性可针对于不同应用而被调节 (图 2C)。

图2.双亲性非共价水凝胶引入可调性疏水基团制备过程示意图:  A) 将饱和脂肪酸直接嵌和在多肽KA7上，在网络中引入多种疏水基团; B) 利用环糊精硫酸钠代替多糖引入输水内腔; C) 模块化双亲性网络。

疏水基团的引入可高效调节材料的力学机械性能，如硬度，剪切稀化性，自我修复性等等，并可被血清白蛋白在生理条件下降解，在本文中，他们初步开发了材料的三个应用。

• 一:  由于水凝胶内的疏水基团可以有效地和疏水性药物作用，从而提高疏水药物（如免疫药物环孢素和雷帕霉素）的承载效率(图 3A) 并且显著延长其释放时间（从5天延长至>40天，图 3B)。

• 二:  基于水凝胶的力学机械性能，此材料可用于构建三维生物模型，比如3D打印的墨水与托模，实现胶中胶的打印。药物脂水分配系数在药学中有着深刻的意义，是药代动力学的重要指标。与经典的溶液相中(脂相溶液-水相溶液)的测试相比，3D药物脂水分配系数模型 (双亲性凝胶-亲水性凝胶)有望在将来突破性地在模拟生理环境的条件下在体外研究药代动力学 (图 3C-3D)。

图3. 双亲性非共价水凝胶可用于高效承载和缓释疏水性药物以及建立3D脂水分配系数模型。A) 双亲性水凝胶可显著提高输水药物的承载效率; B) 和有效延长释放时间 (从5天延长至>40天)。C)-D) 通过3D胶中胶的打印技术，共价水凝胶可以建立3D药物脂水分配系数模型。 

• 三:  在亲水性及双亲性共价水凝胶中长效3D培养的间充质干细胞（MSC）存活率均高达90%并且有免疫抑制的功能。在外周血单个核细胞（PBMC）与MSC共培养的实验中，MSC可以显著降低PBMC中T细胞的增值 (图 4)。此实验为下一步干细胞免疫调控治疗在临床上的应用奠定了基础。

图4. 在共价水凝胶中3D培养的间充质干细胞可显著抑制T细胞的扩增。

该论文第一作者为德国德累斯顿工业大学的刘平博士。通讯作者章奕欣教授致力于设计开发高通量药物筛选和与医学应用相紧密连接的生物材料，结果发表在 Advanced Material, Nature Chemical Biology, Advanced functional Material, Journal of the American Chemical Society, Angewanted Chemie, Small, Chemistry of Materials, Advanced science, Biomaterials 等知名期刊上, 申请欧洲美国发明专利多项, 且注重技术的产业化，基于课题组技术的公司DyNAbind和denovoMATRIX 提供药物开发与生物技术的多种产品与服务。

论文链接:

https://doi.org/10.1021/acs.chemmater.0c04105

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