中南大学刘又年教授与暨南大学陈填烽教授等Nano-Micro Letters：癌症诊疗的光子纳米药物-超低温剥离的2D锡纳米片

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近年来锡(Sn)由于其灵活可变的价态使其发展成不同类型的锡基材料，广泛应用于生物医学、传感器、光电子、催化等各个领域。特别是其在生物学方面受到了极大的关注，被发现具有良好的抗肿瘤活性，可以参与核酸和蛋白的合成，也可以参与一些酶的生物反应等。2D Sn作为一种典型的二维拓扑材料，与氧化锡、氧化锡等锡基的材料有很大的不同，其具有特定的物理化学特性，如可调谐的禁带、手性相、强自旋轨道耦合以及通过其稳定的屈曲结构产生的量子自旋霍尔效应等。目前，有效制备2D Sn 仍面临着处于优化形态、量产、小型化的阶段，而“锡疫”现象使得大块Sn在超低温下通过外力剥落成二维SnNSs具有无限的可能。在此，通过联合经典的自上而下的液相剥离法和超低温剥离法相结合的方法制备得到了2D Sn纳米片，可以作为光子纳米药物有效地消除肿瘤。

Cryogenic Exfoliation of 2D Stanene Nanosheets for Cancer Theranostics  

Jiang Ouyang, Ling Zhang, Leijiao Li, Wei Chen, Zhongmin Tang, Xiaoyuan Ji, Chan Feng, Na Tao, Na Kong, Tianfeng Chen*, You-Nian Liu*, Wei Tao*

Nano-Micro Letters (2021)13: 90

本文亮点

1. 采用低温剥离和液相剥离相结合的方法制备了2D Sn纳米片(SnNSs)。

2. 功能化的2D SnNSs具有良好的稳定性、优异的生物相容性、较高的光热转换效率和多模式成像能力。

3. 2D SnNSs的优越性能使其可以作为精确有效的癌症治疗的光子纳米药物。

内容简介

哈佛大学医学院陶伟教授、中南大学刘又年教授和暨南大学陈填烽教授团队合作，受到“锡疫”现象的启发，开发了一种超低温剥离和液相剥离相结合的新方法，成功地制备了二维(2D) Sn纳米片(SnNSs)。所得SnNSs具有典型的片状结构，平均尺寸为~100 nm，厚度为~5.1 nm。PEG修饰后得到的SnNSs (SnNSs@PEG)具有良好的稳定性、优越的生物相容性和优异的光热性能，可作为光热试剂用于多模态成像(荧光/光声/光热成像)引导光热消除癌症。

此外，第一原理密度泛函理论计算研究还揭示了SnNSs的光热机制，说明了SnNSs的光热转换效应主要来自于上下层的自由电子跃迁。这项工作不仅介绍了一种制作2D SnNSs的新方法，而且为开发基于SnNSs光子纳米药物的癌症治疗奠定了一定的基础。

图文导读

I 2D SnNSs的形貌结构表征

采用超低温剥离和液相剥离相结合的策略，制备得到了2D SnNSs。如图1所示，首先将大块锡分散于无水乙醇中，置于液氮中超声一段时间后，再置于常温水浴中继续超声一段时间，如此反复循环制备得到2D SnNSs。

图1. SnNSs的a) TEM图像；b) HRTEM图像；c) AFM图像；d) 厚度剖面；e) XPS谱。f) Sn 3d的XPS谱。SnNSs和SnNSs@PEG的g) XRD谱图；h) 红外光谱。i) 大块Sn，SnNSs和SnNSs@PEG的拉曼光谱。

II 聚乙二醇化的SnNSs (SnNSs@PEG)的光热性能

对于光子纳米药物而言，光热性能对其抗肿瘤疗效至关重要。因此，利用第一性原理密度泛函理论(DFT)计算评估了SnNSs潜在的光热特性，发现其良好的光热性能主要归因于其位于上下层的自由电子，而这些自由电子的跃迁产生了良好的光热转换。此外，SnNSs@PEG的光热性能也展现了显著的浓度与808 nm激光功率的依赖性。随着其浓度的增加及激光功率密度的增加，其温度升高越高，且其光热效果保持着良好的光热稳定性。

图2. a) 块状锡粉的计算态密度(DOS)。不同层的SnNSs的态密度(PDOS): b) 中间层、c) 底层和顶层。d) 近红外辐照下窄带隙SnNSs中电子-空穴对的产生和弛豫示意图。e) 不同浓度(0~200 μg mL⁻¹)的SnNSs@PEG溶液在近红外激光照射下的温度变化曲线(808 nm，1 W cm⁻²)。f) SnNSs@PEG溶液(100 μg mL⁻¹)暴露于不同功率密度(0.5~1.25 W cm⁻²)的808 nm近红外激光下的温度变化曲线。g) SnNSs@PEG溶液(200 μg mL⁻¹)在激光照射下的升温曲线和无照射下的冷却曲线。h) 从冷却期得到了时间与−lnθ的线性关系。i) 以ICG为对照，SnNSs@PEG在近红外激光照射下的光热稳定性。

III SnNSs@PEG的体外抗肿瘤活性

经修饰后的SnNSs (SnNSs@PEG)具有良好的生物相容性，几乎对细胞无毒，且表现出了显著的光热抗肿瘤活性，细胞死活复染以及流式细胞术均验证了其良好的光热抗肿瘤活性。而研究其抗肿瘤机制发现，其抗肿瘤活性主要来自于光热效应导致肿瘤细胞线粒体膜电位发生变化，线粒体功能发生紊乱引起细胞凋亡。

图3. a) 不同浓度SnNSs@PEG孵育24 h后对不同细胞系的细胞毒性。b) SnNSs@PEG经近红外激光(808 nm，1 W cm⁻²)照射5 min后4T1细胞的存活率。c) 不同处理后细胞的活/死荧光染色图(红色: 死，绿色: 活)(G1: 对照，G2: 近红外激光，G3: SnNSs@PEG，G4: SnNSs@PEG+近红外激光)。d) 不同处理后4T1细胞的流式细胞术(FCM)凋亡分析(G1: 对照，G2: 近红外激光，G3: SnNSs@PEG，G4: SnNSs@PEG+近红外激光)。e) 不同处理后4T1细胞线粒体膜电位(MMP)的变化:G1:对照，G2:近红外激光，G3:SnNSs@PEG, G4: SnNSs@PEG +近红外激光(JC‐1单体:绿色，JC‐1聚集物:红色)。

IV SnNSs@PEG的多模式成像性能

SnNSs@PEG经过Cy5.5标记后，展现出了显著的近红外成像能力。同时，由于SnNSs@PEG具有良好的光热效应，意味着其可能也具备良好的光声成像和光热成像能力。经验证，SnNSs@PEG具有显著的光声成像能力，且在注射后12小时，其体内光声信号达到最强。此外，SnNSs@PEG还在荷瘤小鼠体内展现了优秀的光热成像能力，在近红外激光照射条件下，小鼠肿瘤部位温度显著上升，表明了SnNSs@PEG良好的体内光热性能。

图4. a) 尾静脉注射Cy5.5标记的SnNSs@PEG后不同时间点荷瘤小鼠体内荧光图。b) 注射Cy5.5标记的SnNSs@PEG12小时后，肿瘤和主要器官的活体荧光图。i) 心，ii) 肝，iii) 脾，iv) 肺，v) 肾，vi) 肿瘤。c) 不同器官和组织的相对荧光强度定量。d) SnNSs@PEG溶液在不同浓度下的体外光声(PA)成像，SnNSs@PEG浓度与PA信号强度的线性拟合曲线。e) 注射SnNSs@PEG后不同时间点小鼠肿瘤的PA成像。f) 小鼠肿瘤PA信号强度定量。g) 不同治疗的(G1: 对照，G2: 近红外激光，G3: SnNSs@PEG，G4: SnNSs@PEG+近红外激光)小鼠肿瘤光热成像。h) 不同治疗方式下小鼠肿瘤部位温度变化曲线。

V SnNSs@PEG的体内抗肿瘤活性

由于SnNSs@PEG良好的体内多模式成像能力和显著的体内光热性能，其还表现出了显著的体内光热抗肿瘤活性。经SnNSs@PEG和近红外激光联合治疗后，小鼠肿瘤显著被抑制，而其他对照组小鼠肿瘤始终保持增长。小鼠肿瘤切片也证实了经光热治疗后，小鼠肿瘤绝大部分发生了坏死。值得注意的是，治疗期间，小鼠体重没有发生明显的变化，表明了其良好的体内生物安全性。

图5. a) 单个肿瘤生长情况(G1: 对照，G2: 近红外激光，G3: SnNSs@PEG，G4: SnNSs@PEG+近红外激光)。b) 所有治疗组小鼠的平均肿瘤生长曲线。c) 不同治疗后肿瘤的实物图。d) 各治疗组小鼠肿瘤平均重量。e) 不同治疗后肿瘤切片的HE和f) TUNEL染色。g) 不同治疗后各组小鼠治疗期间的体重变化。

原文链接
https://doi.org/10.1007/s40820-021-00619-1

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