华南理工大学边黎明教授课题组《Nat. Commun.》：超结构动态水凝胶促进干细胞在三维环境中的力学传感与分化

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继细胞可降解的水凝胶之后，由动态高分子网络组成的水凝胶材料因其独特的生物物理特征，而备受关注。一方面，这类动态水凝胶可以用作三维细胞培养材料，使得细胞在其内的黏附与铺展等行为有可能不受材料降解的限制；另一方面，这类动态水凝胶独特的力学性能，也给其实际应用带来了便利，如其可注射与自修复性能，使得干细胞-水凝胶复合注射有望成为更加高效的治疗手段。边黎明教授团队近年来提出主-客体大单体（Host-Guest-Macromer, HGM）策略，致力于新型动态水凝胶的开发，及其在干细胞培养与组织工程领域的应用。在其团队早期的研究中发现，通过多重主-客体相互作用交联的生物大分子，一方面具有足够的力学稳定性，使其可用于长时间干细胞培养与研究，另一方面，受主-客体相互作用动力学行为（即主-客体包结络合速率常数）的影响，该类细胞相容性良好的三维水凝胶表现出快速力学耗散，可注射和重塑形，以及允许快速细胞侵入等特点。在这一项新的研究中，该团队与香港中文大学物理系的王一教授团队合作，进一步探讨了主客-体包结络合的动力学特征对细胞行为的影响。

如图1所示，为了单独控制HGM动态水凝胶的生物物理特性，而不显著改变其热力学稳定性，该团队设计了两种客体（金刚烷ADA或胆酸CA）修饰的透明质酸（HA），即HA-ADA和HA-CA。同时，为了促进细胞黏附，这两种HA都进行了RGD修饰。该研究发现，以HGM策略，通过可交联b-环糊精（CD）与HA-ADA或HA-CA相络合形成的主-客体大单体，可以通过光交联制备包含干细胞的超分子水凝胶。CD-ADA和CD-CA主客体结合体具有相近的热力学平衡常数（K_eq），然而CD-ADA的动力学常数（k_on, k_off）远高于CD-CA动力学常数。因此所得到的两种主客体水凝胶（分别由CD-ADA和CD-CA结合体交联）虽然表现出相近的静态力学特征（如溶胀行为，储能模量等），但同时展现迥异的动态力学特征（损耗模量），证明由CD-ADA交联的水凝胶具有更高的动态性质。至关重要的是，在CD-ADA为交联水凝胶中，干细胞表现出不同寻常的超快三维星状铺展（封装后18小时）。而在CD-ADA为交联水凝胶中，干细胞的三维铺展则显著较慢。这个发现表明主客体超分子水凝胶所含可逆交联的动力学常数对封装在水凝胶三维网络中的干细胞的发育行为有着重要的调控作用。

图1. 动态超分子水凝胶的构建及其力学性质和细胞铺展行为。

进一步研究发现，由CD-ADA交联的具有更高网络动态性质的水凝胶，除加快细胞三维铺展行外，还显著增强干细胞在三维动态水凝胶中的机械力信号转导，提高了细胞力学传感转录因子YAP的细胞核转运。通过计算机模拟（分子动力MD，动力学蒙特卡洛算法KMC），该研究也证实了动态水凝胶交联动力学常数对细胞力学与三维铺展的影响（图2）。

图2. 计算机模拟水凝胶中的动态交联作用及其在细胞力学作用下的可逆络合。

此外，该研究也发现，细胞对于动态水凝胶的生物物理动力学特征的感知与反应，也取决于生物大分子网络结构的细胞黏附特征。只有当RGD通过共价键修饰的方式连接于水凝胶网络中时，细胞的三维铺展才会显著受动态交联性质的影响。而当RGD通过非共价的方式连接于水凝胶网络中时，细胞则无法感知网络的动态特性以进行快速三维铺展（图3）。

图3. 动态水凝胶网络的细胞黏附修饰及其对细胞三维铺展的影响。

进一步的研究发现，结合快速可逆交联与共价RGD修饰的动态水凝胶，对于干细胞的成骨分化具有明显的促进作用，因此，有望实际应用于干细胞的分化调控以及新型组织工程材料的开发中。这项研究结果于近期以“Enhanced mechanosensing of cells in synthetic 3D matrix with controlled biophysical dynamics”为标题发表在《Nature Communications》上。

该工作第一作者为香港中文大学生物医学工程系杨伯光博士与现时任职于瑞士联邦材料科学与技术研究所的韦孔昌博士，通讯作者为边黎明教授（2021年入职华南理工大学生物医学科学与工程学院，现任特聘教授）与香港中文大学物理系王一教授。

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-23120-0

边黎明教授长期致力于发展先进纳米材料与水凝胶材料在生物医学领域的应用，并且逐渐建立了从基础材料学，生物医学研究到医疗应用研究的多方向的深度研究。边教授课题组近期在高水平学术期刊发表多篇论文。

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