城大李振声教授、北理工张金凤研究员《ACS AMI》: 铁自增强聚合物纳米酶用于低温光热增强铁死亡协同抑瘤

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铁死亡（Ferroptosis）是一种全新的区别于细胞凋亡、自噬和坏死的铁离子依赖型新型细胞死亡模式，与多种疾病及损伤相关（如肿瘤、阿尔茨海默症、帕金森症、脑出血、创伤性脑损伤等）。铁死亡通过引起细胞内的谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活，同时造成脂质过氧化物（LPO）的大量堆积，严重破坏细胞膜的结构和完整性导致细胞死亡，其有望成为临床肿瘤治疗的新策略。然而，在肿瘤治疗中，单一的铁死亡往往很难达到理想的治疗效果，为了解决这一难题，通常需要协同其他治疗模式来达到彻底清除肿瘤的效果。

近日，香港城市大学李振声（Chun-Sing LEE）教授及北京理工大学张金凤研究员在材料领域著名学术期刊《ACS Applied Materials & Interface》上发表了题为“Iron Self-Boosting Polymer Nanoenzyme for Low-Temperature Photothermal-Enhanced Ferrotherapy”的文章（DOI: 10.1021/acsami.1c01658），其第一作者为香港城市大学崔箫博士及北京理工大学卢贵红博士。该工作利用两种分子结构不同的单体（pyrrole和pyrrole-3-carboxylic acid）与铁离子具备不同的配位能力，成功运用一步法合成了两种含铁量差别很大的聚吡咯纳米粒子（PPy NPs：1.31% vs FePPy NPs：21.11%）。 在独特的肿瘤微环境中，FePPy NPs具备类H₂O₂酶活性，其释放的Fe³⁺在肿瘤细胞内可被谷胱甘肽（GSH）还原为Fe²⁺，Fe²⁺在微酸性条件下和肿瘤细胞内高表达的H₂O₂发生Fenton反应生成高活性的羟基自由基（•OH），•OH 进一步跟细胞内的脂质体反应生成LPO诱导铁死亡。同时，在808 nm激光照射下，FePPy NPs产生低温光热既可以用来直接杀死肿瘤细胞也可以用来增强Fenton催化反应，最终达到增强铁死亡协同抑瘤的效果。相比之下，传统方法制备的含铁量极低的PPy NPs仅表现出单一的光热治疗效果。最终，所制备的FePPy NPs可以有效地抑制小鼠体内肿瘤生长并实现在治疗过程中无肿瘤转移及复发。综上，FePPy NPs具备易合成、高疗效及生物相容性好、安全性高等优点，被认为是一种极具前景的肿瘤治疗纳米制剂，该设计思路也为增强铁死亡疗效提供了新策略。

图1. PPy NPs和FePPy NPs的制备路径及FePPy NPs在808 nm激光照射后的协同诊疗机制。

图2. (a) FePPy NPs的TEM形貌; (b) FePPy NPs的水合粒径; (c) PPy和FePPy NPs的XPS图谱; (d) PPy和FePPy NPs的吸收光谱; (e和f) FePPy NPs的光热效应表征; (g) FePPy NPs光热稳定性; (h和i) FePPy NPs的光声信号表征。

图3. (a) FePPy NPs中的三价铁离子影响GSH/GSSG平衡; (b) 用DTNB作为探针检测GSH; (c) 亚甲基蓝的降解检测•OH; (d) DCFH探针检测•OH; (e) DCFH-DA探针检测细胞内ROS; (f) 铁死亡的GPX4通路; (g) 不同处理的HeLa细胞内的铁含量; (h) GPX4酶活性检测。

图4. (a和b) PPy和 FePPy NPs对HeLa癌细胞的暗毒性和光毒性; (c) FePPy NPs在光照和黑暗条件下不同的治疗和诊断模式; (d和e) 注射PPy和 FePPy NPs的荷瘤小鼠在不同时间点的光声成像和强度对照; (f和g) 不同处理的荷瘤小鼠光热升温情况对照。

图5. (a) 不同组别的肿瘤生长抑制曲线; (b和c) 不同组别荷瘤小鼠治疗后的肿瘤大小及重量; (d) 小鼠体重曲线; (e) 肿瘤组织H&E及GPX4免疫染色结果。

图6. 不同处理后小鼠的(a)主要器官组织学分析及(b)血液生化分析结果。

作者简介

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李振声教授

李振声（Chun-Sing LEE），现为香港城市大学化学系系主任，超金刚石及先进薄膜研究中心 （COSDAF）主任及理学院代理院长，Material Today旗下子刊Materials Today Energy期刊主编和Thin Solid Films期刊副主编。李振声教授20余年来一直从事有机光电材料与器件（有机太阳能电池，有机发光二极管，钙钛矿太阳能电池），表面/界面光物理学，纳米新能源，纳米生物医学等方向的研究。曾在Science，Nature Communication，Advanced Materials，Advanced Energy Materials，JACS，Angew. Chem. Int. Ed.，Nano Letters，ACS Nano等国际知名期刊发表多篇具有代表性的研究论文，文章被引用68000余次（H-index 126），获授超过10项美国专利，参与撰写四本英文书籍。

张金凤研究员简介

张金凤，现为北京理工大学生命学院副教授/特别研究员，博士生导师。2017年获得香港城市大学博士学位。研究领域为高效低毒自组装纳米药物的制备及其生物医学应用研究。在ACS Nano, Nano Lett., Adv. Funct. Mater., Angew. Chem. Int. Ed., Biomaterials, Small, Theranostics, ACS Appl. Mater. Interfaces等国际著名学术期刊上发表SCI论文50余篇，总引用1900余次（H index = 25）；其中以通讯或第一作者发表论文28篇（单篇平均IF>10），其中5篇为编辑推荐封面文章，影响因子>10的论文13篇。申请/授权国家发明专利8项（已获转让2项）、授权美国发明专利1项，编写英文专著章节1部；主持国家自然科学基金、北京市自然科学基金等项目5项，入选北京市科协青年人才托举工程项目（2021）；曾获香港城市大学最佳博士毕业论文奖、周亦卿研究生院奖、CityU卓越学术研究一等奖、杰出学术成就奖、北京市优秀毕业生等多个奖项。长期担任ACS Nano, Adv. Funct. Mater., Biomaterials, ACS Appl. Mater. Inter., Adv. Healthc. Mater., Theranostics等三十余个国际知名期刊审稿人。

相关链接 

https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acsami.1c01658

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