重庆大学吴伟副教授/王贵学教授团队：“即插即用”型功能化纳米红细胞囊膜用于靶向治疗动脉粥样硬化

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动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS) 是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要原因，严重危害人类健康的一大类疾病，因此针对AS的治疗一直都受到了非常广泛的关注。对于AS的管理，治疗性药物干预是应用最广泛的策略，但存在位置特异性低、摄取量大、副作用大等问题。纳米递送药物系统能够增溶药物、提高药物半衰期、改善药物体内分布、降低毒副作用，在临床AS诊断和治疗具有极大的应用价值和广阔的市场前景。然而，由于纳米材料复杂的外表面难以构建，“人造”纳米载体很难被正常的生物交互认可，不可避免地导致其被作为“非己”异物被免疫细胞吞噬而难以靶向输送药物到人体特定部位。因此，生理上复杂的相关系统会极大的阻碍纳米粒子靶向递送的有效性。

重庆大学吴伟副教授及王贵学教授团队在ACS Applied Materials ＆ Interfaces杂志发表了题为““Plug and Play” Functionalized Erythrocyte Nanoplatform for Target Atherosclerosis Management”的研究文章。通过基于“自体”红细胞 (RBC) 构建的具有长效血液循环、高效AS靶向、可控药物释放的创新纳米药物，不但能够显著提高治疗效用，还将极大改善治疗安全性。针对病灶部位炎症和低pH的微环境，研究人员协同血管细胞粘附分子-1 (VCAM-1)靶向和酸刺激响应前药设计，以多西他赛(docetaxel, DTX)为模型药物，CR₈多肽为靶向配体，将DTX、CR₈分别与DSPE-PEG₂₀₀₀通过化学反应得到功能化类磷脂聚合物，并进一步功能修饰到RBC囊膜表面，开发了基于红细胞的“即插即用”纳米平台(RBC@DTX/CR₈)。

由于炎症部位分泌的VCAM-1与CR₈多肽之间的相互作用，RBC@DTX/CR₈能够有效富集于AS斑块部位，显示良好的靶向性和优异的生物相容性，可实现靶向病灶部位药物控释，并展示出良好的AS治疗效果。研究结果表明，RBC@DTX/CR₈能够实现安全、高效AS治疗。该工作对个体化、精准化AS治疗具有重要的科学研究意义及临床应用前景。
 

图1 仿生纳米药物RBC@DTX/CR₈治疗AS示意图。 图2 RBC、RBC@DTX和RBC@DTX/CR₈纳米粒子的表征。a) 粒径, b) zeta电位分布以及c) TEM图。标尺是50 nm。 图3 pH响应性药物释放以及靶向给药。a) 体外不同pH条件下RBC@DTX/CR₈的DTX释放曲线。b) 不同炎症条件下HUVECs摄取RBC@FITC和RBC@FITC/CR₈的CLSM图。绿色荧光:FITC，蓝色荧光:DAPI。标尺为50 μm。c)绿色荧光(RBC@FITC/CR₈)与细胞总面积的比值。差异显著性水平分别为*p < 0.05， **p < 0.01， ***p < 0.001， ****p < 0.0001。 

图4 不同浓度DTX, RBC@DTX和RBC@DTX/CR₈在A7r5细胞中的存活率。差异显著性水平设为n = 5，mean ± SD *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001, ****p < 0.0001.

图5 体内/体外靶向能力验证。a)动物实验流程图。b)体内/体外ApoE ^{- / -}小鼠主动脉荧光积累图像和 c)相应的定量荧光信号统计, d) ApoE ^{- / -}小鼠的心、肝、脾、肺、肾荧光积累图像和 e)中相应的定量荧光信号统计, n = 5, mean ± SD, *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001.

图6 RBC@DTX/CR₈对ApoE^-/-小鼠的治疗效果。a) 不同处理后的腹主动脉ORO染色图像和b)相应的心脏瓣膜ORO染色。c)不同处理组腹主动脉和d)心脏瓣膜的斑块比例统计。n = 5, mean ± SD, *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001, ****p < 0.0001.

重庆大学生物工程学院的吴伟副教授和王贵学教授为文章的共同通讯作者，课题组成员钟元博士和覃弦博士为共同第一作者。

该研究工作得到国家自然科学基金(31971301, 31971242, and 12032007), 中央高校基本科研业务费 (2020CDJQY-A061 and 2018CDHB1B08), 重庆市自然科学基金(cstc2019jcyj-zdxmX0028)的经费支持。

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https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsami.1c07821

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