沈阳药科大学李三鸣教授课题组《ACS AMI》：生物相容性pH/H2O2双重敏感棒状手性介孔硅纳米递送系统的主动靶向与肿瘤的治疗

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制剂工作者利用肿瘤微环境具有低pH、高H₂O₂和高表达的特异性受体等特征，构建pH/H₂O₂敏感和针对高表达肿瘤特异性受体的多功能纳米药物递送平台，旨在将药物有效靶向递送到肿瘤组织或细胞，实现肿瘤的靶向治疗。手性介孔硅纳米棒是介孔硅无机材料，除具有无机硅材料的刚性骨架、较大的比较面积和孔体积、可调节的介孔孔道和表面丰富的硅醇基等优点外，还拥有手性特异性和棒状形貌的拓扑学优势，经必要的化学修饰后，可以实现肿瘤的靶向递送并用于肿瘤的治疗。
近日，沈阳药科大学药学院李三鸣教授课题组和中国医科大学李鹤然课题组在《ACS Applied Materials & Interfaces》期刊上发表了题为“pH/H₂O₂ Dual-Responsive Chiral Mesoporous Silica Nanorods Coated with a Biocompatible Active Targeting Ligand for Cancer Therapy”的研究性论文。文中构建的递药系统是在表面易于功能化的棒状介孔硅纳米粒的基础上，将苯硼酸频哪醇酯嫁接到棒状介孔硅纳米粒表面，赋予介孔硅纳米棒的手性和对H₂O₂的敏感性，再将抗癌药阿霉素载入纳米粒子的孔道中，然后在粒子表面包裹了透明质酸-环糊精共聚物作为“超分子开关”，即可防止阿霉素过早释放又能可赋予粒子主动靶向性。该系统是一种安全、有效的pH/H₂O₂ 双重敏感棒状手性介孔硅纳米递送平台，具有主动靶向和pH/H₂O₂双重敏感的多重抗癌优势。研究结果证明，载体中的阿霉素在低pH肿瘤微环境下原位释药，同时能够提高肿瘤微环境的H₂O₂浓度，提高粒子在肿瘤部位H₂O₂的敏感特性，发挥高效抗癌的作用。该研究从系统构建、评价到细胞和整体动物层面的系列药理药效研究结果，证明这是利用肿瘤微环境特异性构建的多功能无机硅纳米药物递送平台的一个成功案例，为肿瘤靶向递药系统的设计与构建提供了一个新思路。  
示意图1. （A）pH/H₂O₂ 双重敏感性HA-CD/DOX-PCMSRs的合成路径；（B）通过CD44受体介导肿瘤细胞内化HA-CD/DOX-PCMSRs和该粒子在pH/H₂O₂双重刺激因子作用下释放药物的机制。

本文要点

 

图1. HA-CD/DOX-PCMSRs的表征。（A，B）IR谱图；（C-E）XPS光电子能谱；（F）BET等温线；（G）孔径分布；（H）SAXS谱图；（I）TGA曲线。 
图2. 载体典型的TEM照片（A-C）和粒径分布（D）。 
图3. （A）在H₂O₂浓度分别为0、1.0、2.0和10 mM的pH 7.4磷酸盐缓冲液中DOX-PCMSRs的体外释放曲线；（B）在H₂O₂浓度分别为0、1.0、2.0和10 mM的pH 7.4磷酸盐缓冲液或含有10 mM H₂O₂ 的pH 5.0磷酸盐缓冲液中HA-CD/DOX-PCMSRs的体外释放曲线；（C）在pH 5.0，pH 6.5 和pH 7.4的磷酸盐缓冲液中HA-CD/DOX-PCMSRs的体外释放曲线；（D）与DOX、PCMSRs、DOX-PCMSRs和HA-CD/DOX-PCMSR共孵育的3T3细胞和4T1细胞中H₂O₂的相对表达。 
图4. HA对Cy5.5-HA-CD/DOX-PCMSRs的竞争性抑制研究。4T1细胞（先与HA共孵育2 h，A）和NIH/3T3细胞 （B）与Cy5.5标记的 HA-CD/DOX-PCMSRs 共孵育2 h和4 h后的CLSM照片。4T1细胞（先与HA共孵育2 h，C）和NIH/3T3细胞（D）与Cy5.5-标记的HA-CD/DOX-PCMSRs 共孵育2 h和4 h后的流式结果。 
图5. （A，B）NIH/3T3和4T1细胞与DOX，DOX-PCMSRs和HA-CD/DOX-PCMSRs 共孵育 24、 48和 72 h后的体外细胞毒性；（C）4T1细胞与DOX, DOX-PCMSRs和 HA-CD/DOX-PCMSRs共孵育24 h后的活/死细胞图片；（D）4T1细胞与DOX, DOX-PCMSRs和 HA-CD/DOX-PCMSRs共孵育24 h后的细胞凋亡结果。 
图6. HA-CD/DiR-PCMSRs的生物分布和肿瘤靶向性。（A）静脉注射DiR-PCMSRs和HA-CD/DiR-PCMSRs后，4T1肿瘤细胞荷瘤小鼠在不同时间点的体内成像照片；（B）静脉注射DiR-PCMSRs和HA-CD/DiR-PCMSRs 24 h后，离体器官和肿瘤的活体成像照片；（C）静脉注射DiR-PCMSRs和HA-CD/DiR-PCMSRs 24 h后，主要脏器和离体瘤块中DiR-PCMSRs和HA-CD/DiR-PCMSRs的半定量荧光强度。 
图7. HA-CD/DOX-PCMSRs对4T1细胞荷瘤小鼠的抗癌作用和生物安全性评估。（A）治疗方案；（B）整个治疗过程的肿瘤生长曲线；（C）治疗期间荷瘤小鼠体重的动态变化；（D）在21天治疗过程你，离体肿瘤和平均肿瘤重量的典型图片；（F）不同治疗组肿瘤组织的H&E和TUNEL染色。
沈阳药科大学药学院博士生研究生王玉美为该论文第一作者，研究得到国家自然科学基金（No. 81773672 和No. 81903550）资助。

相关链接

https://doi.org/10.1021/acsami.1c08532

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