复旦附属肿瘤医院宋少莉教授团队《 Adv. Sci.》：智能试剂显著提高肿瘤免疫治疗效果

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在免疫治疗研究领域，如何提高并评估免疫检查点抑制剂的治疗效果是一项至关重要的课题。目前存在的主要问题是单一的免疫检查点抑制剂治疗响应率较低，双阻断联合能有效提高疗效。但是其价格昂贵，副作用明显。另外，离体组织的效果评估存在这时空和样本差异等缺陷。因此，构建新的双靶点联合阻断试剂，并实时原位评估免疫治疗效果，具有重要的意义。2021年9月2日，复旦大学附属肿瘤医院核医学科宋少莉团队的研究成果发表在《Advanced Science》（Q1，影响因子16.8），标题为“Engineering a Smart Agent for Enhanced Immunotherapy Effect by Simultaneously Blocking PD-L1 and CTLA-4”。该研究创新性地制备了智能试剂KN046@19F-ZIF-8，并探究了其在肿瘤诊断和增强的免疫治疗上的应用。该智能试剂可利用肿瘤微环境响应的19F-MRI实现对肿瘤高特异性影像，同时释放的KN046双特异性抗体能同时阻断PD-L1和CTLA-4与其配体的结合，显著提高免疫治疗的应答率。

图1 CTLA-4和PD-L1双阻断的KN046@19F-ZIF-8智能试剂的高效杀伤肿瘤的示意图

KN046是一种新型的重组人源化PD-L1/CTLA-4双特异性单域抗体Fc融合蛋白，能同时特异性结合PD-L1和CTLA-4，通过阻断PD-L1与PD-1及CTLA-4与CD80/CD86的结合，高效杀伤肿瘤细胞。为了保护该试剂在输送过程中不被破坏，提高其治疗效果。我们利用肿瘤微环境响应的ZIF-8材料将该抗体包覆，并利用含有F咪唑进行部分替换，构建了KN046@19F-ZIF-8智能试剂。该试剂遇到肿瘤高表达的谷胱甘肽或者肿瘤弱酸性环境，会被降解，释放出含F咪唑和KNO46抗体。KNO46抗体可以实现对肿瘤的高效抑制，而释放的F咪唑则会打开其19F-MRI，既可实现肿瘤的特异性成像，又可对免疫抗体的控释实时监控。如何实施无创评估免疫治疗效果，具有重要的意义。临床使用的基于18F-FDG的PET-CT影像评估，具有假阳性进展的缺陷。如下图2所示，18F-FD肿瘤代谢在治疗后第1-10天均见增高，但在第4-7天略有下降，到第10天再次出现代谢增高。在这里我们构建了靶向颗粒酶B的68Ga-NOTA-GZP。颗粒酶是来自于细胞毒淋巴细胞和NK细胞释放的细胞浆颗粒，颗粒酶B（Granzyme B,GZB）主要通过激活Caspase-3来激活细胞凋亡，是有力的细胞免疫杀伤因子，能真正反映机体免疫激活状态。因此，基于68Ga-NOTA-GZP的影像效果显示KN046@19F-ZIF-8治疗后第4天，68Ga-NOTA-GZP摄取最高，随后缓慢降低，至第10天仍见高摄取，提示体内颗粒酶B激活是在单剂量治疗后第4天达到高峰，随后开始降低，一直持续到第10天。因此，68Ga-NOTA-GZP显像能真实反映体内免疫治疗的疗效，是无创性免疫治疗体内评价手段。

图2 KN046@19F-ZIF-8治疗及体内68Ga-NOTA-GZP 和18F-FDG PET/CT显像监测实施无创评估治疗效果

研究团队创新性研制的肿瘤微环境“关-开”响应的试剂KN046@19F-ZIF-8，既能实现肿瘤的19F MR高特异性成像，又能实时监控抗体体内释放；KN046发挥双免疫检查点PD-L1和CTLA-4阻断功能，可有效提高对肿瘤的杀伤效果；利用68Ga-NOTA-GZP 和18F-FDG PET/CT显像活体内显像监测免疫治疗效果，为免疫联合疗法的临床转化提供了新思路。复旦大学附属肿瘤医院的姜春娟博士是此论文的第一作者，复旦大学附属肿瘤医院的田启威副教授和宋少莉教授为通讯作者。复旦大学附属肿瘤医院核医学科为国家教育部首批影像医学核医学专业硕博士学位授予点，为首批获批的国家放射性药物临床试验基地、上海分子影像探针工程技术研究中心，开展多种新型分子影像探针的研发和临床转化，拥有小动物PET/CT、小动物SPECT/CT和小动物MRI等设备，多次获得复旦版《中国医院专科声誉排行榜》提名。

作者简介

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宋少莉，主任医师、教授、博士生导师，复旦大学附属肿瘤医院核医学科主任、上海市质子重离子医院核医学科主任、上海分子影像探针工程技术研究中心主任。2008年博士毕业于上海交通大学，2009-2010年美国德克萨斯州MD安德森癌症中心影像诊断系博士后；现任《中华核医学与分子影像杂志》、《国际放射医学核医学杂志》编委；中国核学会核医学医师分会第十届常务委员、中国医师协会核医学医师分会第四届全国委员、上海市核学会第十一届理事会常务理事、上海市核学会实验核医学与核药学主委；主持国家自然基金项目4项，发表SCI 论文70余篇，入选上海市优秀技术带头人（2021）、上海市浦江（2011）等人才计划项目。

田启威博士后，现为上海健康医学院副教授。主要从事肿瘤微环境响应的近红外吸收的纳米材料高效抗肿瘤研究。以第一作者或通讯作者在J. Am. Chem. Soc., Adv. Mater., Angew. Chem. Int. Ed.等国际期刊发表论文60余篇，IF>10的13篇，3篇ESI论文，单篇最高引用830余次。授权中国发明专利10余项，其中美国专利一项。于2017和2018年分别获得上海市青年科技启明星和上海人才发展基金计划。上海市核医学会第十一届理事会-实验核医学与核药学专业委员会（副主任委员）；上海市医学会核医学专科分会第九届委员会技术学组（副组长）。

姜春娟博士生在读，2019年进入复旦大学附属肿瘤医院攻读核医学博士学位。

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论文标题：

Engineering a Smart Agent for Enhanced Immunotherapy Effect by Simultaneously Blocking PD-L1 and CTLA-4

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https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202102500

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